羅庫溴銨的合成方法綜述

顧光志，金煒華，潘建洪

（臺州仙琚藥業有限公司，浙江 臺州 317016）

0 前言

羅庫溴銨（Rocuronium bromide，1），化學名為 1-[17β-乙酰氧基-3α-羥基-2β-（4-嗎啉基）-5α-雄甾烷-16β-基]-1-（2-丙烯基） 吡咯烷溴化物，商品名為Esmeron，最早由荷蘭歐加農（Organon）公司研發，1994年獲批在英國、美國上市，并于2001年在中國上市。羅庫溴銨是一種新型的非去極化甾醇肌松藥，具有起效快[1]、體內無積聚、無組胺釋放[2]、對心血管系統抑制作用弱及無類過敏反應等優勢，其已成為替代琥珀膽堿的新型麻醉藥物。在臨床上，羅庫溴銨被廣泛應用于顱腦手術，眼科急診手術及腎功能不全患者的麻醉等。由于羅庫溴銨所具備的獨特優勢，近些年來，其合成方法得到了制藥工作者的高度重視，研究者對羅庫溴銨的合成工藝進行了重點研究并已取得了一定成果。本文綜述了已報道的羅庫溴銨及相關中間體的合成方法，并對其未來工藝改進方向做了簡單展望。

圖1

1 羅庫溴銨的合成方法

1.1 合成路線（1）[3-5]

該方法以 17-乙酰氧基-2，16-二烯-5α-雄甾烷（2）為起始原料，在過氧酸條件下發生雙環氧化反應得到環氧化物3。隨后，對其C-17位上的酯基水解，并經吡咯烷環氧開環、羰基還原及嗎啉開環得到中間體6，經進一步的17位羥基選擇性乙酰化及與烯丙基溴的成鹽反應，最終得到產物羅庫溴銨。該工藝路線短、成本低、條件溫和，是羅庫溴銨產業化較常采用的方法之一。雖然路線（1）成功實現了羅庫溴銨的合成并已應用于產業化，但其仍存在一定缺陷，研究者已對此作了一定改進。

1.1.1 環氧新方法

圖2

原有工藝的環氧化反應往往都是通過過氧酸實現的，酸性強、用量大且反應時間較長。劉冬燕等[6]提出了一種新的2位及16位雙鍵雙環氧化的方法，運用過硫酸氫鉀和酮或雙氧水和酮組成的氧化劑體系氧化原料2，制得雙環氧化物3（圖3）。該環氧化體系具有反應速度快，產率高及成本低等特點。

圖3

1.1.2 路易斯酸催化環氧開環

原工藝中嗎啉開環反應時間長、收率低，金燦[7]等對路線（1）中的嗎啉及吡咯烷開環反應進行了改進，采用路易斯酸 Yb（OTf）3（三氟甲磺酸鐿）催化環氧開環，可以縮短反應時間，將由化合物3制備化合物7的收率提高至64%（圖4）。

圖4

1.1.3 17位羥基選擇性乙酰化

路線（1）中17位羥基乙酰化反應存在的選擇性問題，部分3位羥基也會同時乙酰化。張滬躍[8]等提出了一種改進的方法，在得到中間體5后，首先進行嗎啉環氧開環并將3位羥基保護成芐醚形式，隨后對17位羰基進行還原及乙酰化反應，并經過后續Pd/C脫芐基及成鹽反應得到羅庫溴銨（圖5）。此方法可以有效避免3位羥基的乙酰化，提高產品純度，但同時也增加了反應步驟，降低了原子經濟性。

圖5

1.2 合成路線（2）[9]

另一種主要的羅庫溴銨合成路線如圖6所示：以5α-雄甾-2-烯-17酮12作為起始原料，羰基鄰位經CuBr2立體選擇性溴代得到立體構型為α的溴代物13，再通過環氧化及吡咯烷親核取代得到中間體5，經過后續的還原、嗎啉環氧開環、乙酰化及成鹽反應最終得到目標產物。

圖6

該工藝中的化合物12是以廉價易得的表雄酮作為起始原料制備的。首先，表雄酮在堿性條件下與磺酰氯反應生成磺酰酯，然后通過堿性條件下的加熱回流脫去磺酰基，制備得到化合物12[10]（圖 7）。 此外，Chávez 等[11]運用一種新型的質子酸體系（通過將濃硫酸吸附于硅膠上），實現了由表雄酮直接一步法脫去羥基制備得到目標化合物（圖 8）。

圖7

圖8

路線（2）中的吡咯烷取代反應往往存在選擇性問題，除了16位取代反應外，2位環氧也會受到吡咯烷進攻從而生成雙吡咯烷取代物，增加產物分離提純難度，影響產品純度。Wu等[12]對路線（2）作了一定改進，首先用HCOOH/H2O2體系對2位雙鍵環氧化，接著通過嗎啉環氧開環、溴代及吡咯烷取代得到中間體9，再經后續的還原、酰化及成鹽反應可得到目標產物。該方法可以避免雙吡咯烷取代物的生成，反應總收率達到57.8%。

圖9

1.3 合成路線（3）[13]

和路線（2）相比，路線（3）的不同之處在于由12制備中間體14的方法不同。首先，化合物12與水合肼縮合成腙，并經NBS溴代得到17位溴代物19，再經過氧酸環氧化及自身重排得到中間體14（圖10）。該方法也可用于制備羅庫溴銨類衍生物，Tuba等運用此方法合成了一系列二氨基甾類化合物[14]。例如圖11所示，以12為原料，運用相同的方法合成化合物20，再經N-甲基哌嗪開環、還原及哌啶開環可得到二氨基甾類化合物23（圖 11）。

圖10

圖11

2 總結及展望

綜上所述，三種羅庫溴銨合成路線都存在著一定缺陷，例如路線（1）中嗎啉開環反應時間長，嗎啉與吡咯烷用量大等；路線（2）中溴代反應需要用到大量CuBr2，造成重金屬污染嚴重、三廢量大；路線（3）中反應步驟較多，且合成腙的反應需用到易爆試劑水合肼，存在生產安全隱患。

相比之下路線（1）環境污染小、操作簡單，且已實現工業化生產，可以嘗試對其反應路線進行進一步改進。下一步可以考慮從提高嗎啉開環反應效率、降低嗎啉及吡咯烷用量、提高嗎啉及吡咯烷開環反應收率等角度優化現有工藝，提高總收率。