國內外痛風診療指南的比較與解析

王雯雯 吳華香

310009 杭州，浙江大學醫學院附屬第二醫院風濕科

吳華香，醫學博士，主任醫師，博士生導師，現任浙江大學醫學院附屬第二醫院風濕科主任，浙江省醫師協會風濕免疫科醫師分會會長，浙江省醫學會風濕病學分會第一屆委員會主任委員，中國醫師協會風濕免疫科醫師分會常委，中華醫學會風濕病學分會第6、7、9屆委員，第8屆常委，中國醫師協會免疫吸附學術委員會副主任委員。《中華風濕病學雜志》、《浙江醫學》等雜志編委。從事臨床、教學和科研工作三十年。對痛風、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、強直性脊柱炎、干燥綜合征、骨質疏松癥等風濕病的診斷和治療積累了豐富的臨床經驗。主持和參與國家自然基金等國家級項目9項、省級課題5項，發表論文70余篇，S C I論文14篇，參與的項目獲得國家科技進步二等獎、浙江省科技獎一等獎和浙江省中醫藥科學技術獎一等獎,浙江省科學技術進步獎一等獎。

痛風是一種尿酸鹽（MSU）沉積所致的晶體相關性關節病，是一種炎癥性疾病，與嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關。痛風患病率在全球范圍內呈上升趨勢。中國等發展中國家經濟處于上升期，生活水平不斷提高和飲食結構改變導致近年來痛風和（或）高尿酸血癥患者不斷上升。關于高尿酸血癥及痛風的規范治療越來越受人們重視。近年來世界各地陸續出臺或更新了原發性痛風的診療指南。本文比較了2012年美國風濕病學會（ACR）[1-2]、2016年歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）[3]、2016年中華醫學會風濕病學分會（CRA）[4]、2017 年英國風濕病協會（BSR）[5]和 2018年中國臺灣多學科工作組[6]制定的痛風指南或專家共識，分析各個指南的異同點，進一步理清思路。

1 患者教育

各個指南均強調患者教育的重要性。痛風是可治的疾病，但患者對疾病認識往往存在誤區，缺乏規范降尿酸治療的正確知識，用藥依從性差，最終導致治療效果欠佳。對患者宣教是慢性病治療的重要環節。宣教包括飲食指導、提倡良好的生活方式，告知患者治療的目標，同時積極治療合并疾病，如糖尿病、高脂血癥、高血壓、冠心病、肥胖、腦卒中、腎功能損傷等。

2 飲食和生活方式

非藥物治療的重點是飲食和生活方式指導，一定程度起到降尿酸和（或）預防痛風急性發作的作用。飲食控制,包含以下方面：（1）限制大量食用富含嘌呤的食物；（2）限酒（尤其啤酒和烈酒）；（3）減少富含果糖飲料；（4）大量飲水；（5）多食蔬菜等。生活方式指導包括控制體重、規律運動、規律作息、戒煙等。上述內容各個指南大同小異。另有一些患者常關注的食物，在這幾個指南中有新的認知。對于乳制品，5個指南均認為低脂或脫脂的乳制品對痛風或高尿酸無影響，甚至推薦多食用。對于豆制品，CRA、BSR和中國臺灣多學科工作組均鼓勵食用豆類或豆類蛋白，但ACR和EULAR未提及，可能與東西方飲食習慣差異有關。對于紅葡萄酒，ACR和中國臺灣多學科工作組，均認為可少食，其他指南不確定或未提及。

3 急性痛風發作的管理

一旦痛風發作，應盡早采取治療措施。EULAR認為最好在發病初的12h內，ACR和中華風濕病學會推薦24h內開始治療。中國臺灣多學科工作組認為超過48h再服用秋水仙堿效果較差。

痛風急性發作的一線治療用藥包括秋水仙堿、非甾體抗炎藥（NSAIDs）和糖皮質激素（表1）。糖皮質激素使用方法包括口服、關節腔注射、肌肉或靜脈注射。各指南均提到可聯用。

ACR把三者均列為一線治療，并推出了分層治療，即根據疼痛程度和受累關節數進行選擇，可單藥治療或聯合治療。聯合治療包括：口服秋水仙堿+口服NSAIDs；口服糖皮質激素+口服秋水仙堿；關節腔內注射糖皮質激素+其他治療方法。EULAR推薦秋水仙堿為一線治療，痛風發作開始12h內，第1天負荷劑量1mg，1h后再次0.5mg，可聯合NSAIDs或糖皮質激素。BSR認為一線藥物選擇取決于患者意愿、腎功能和并發癥，并提出可選方案：最大劑量NSAIDs或秋水仙堿0.5mg，2～4次/d。中國臺灣多學科工作組推薦急性發作時早期使用NSAIDs，或可聯合秋水仙堿0.5mg，2次/d治療。中國臺灣多學科工作組提出了預感痛風要發作時，秋水仙堿預防性治療。預防劑量在最初的3h內每小時服用秋水仙堿0.5mg，總劑量可達到1.5～3mg。預防劑量需根據肌酐清除率調整，肌酐清除率＞50ml/min，1～2次/d，0.5mg/次，肌酐清除率 35～49ml/min，1 次/d，0.5mg/次，肌酐清除率 10～34ml/min，每 2～3 日一次，0.5mg/次，肌酐清除率＜10m l/min，避免使用。CRA推薦首選NSAIDs緩解癥狀，對NSAIDs有禁忌的患者建議單獨使用低劑量秋水仙堿。各指南把糖皮質激素口服作為不適用于NSAIDs及秋水仙堿患者的急性/短期替代治療方案。詳見表1、2。

表1 急性發作時不同指南一線藥物選擇

表2 痛風急性發作不同指南中糖皮質激素的口服方案

EULAR和BSR提到急性期使用NSAIDs和（或）糖皮質激素，可加用質子泵抑制劑（PPI）或其他消化道黏膜保護劑。藥物引起消化道不良反應是臨床常見的，如消化道潰瘍、穿孔等。但不是所有指南推薦加用護胃藥，CRA的指南僅提出消化道高危患者可使用選擇性環氧化酶 2（COX－2）抑制劑。

ACR、EULAR、BSR均提到對初始治療沒有充分應答或禁忌的急性痛風發作患者，可考慮IL－1阻滯劑，但CRA指南未提及，可能因為該藥尚未在國內上市。

4 降尿酸藥的合理應用

痛風患者均有建議其降尿酸治療的必要性，包括非藥物治療和藥物治療。降尿酸藥治療的指征、開始治療的時機，及可否停藥，各指南推薦不完全相同，或者缺乏推薦。如降尿酸開始的時機，ACR和EULAR提出盡早，甚至炎癥活動的時候在有效抗炎保護下可以開始降尿酸治療。BSR提出延遲至炎癥消失。以前的指南建議急性關節炎癥狀緩解后2周開始降尿酸治療。大部分指南推薦降尿酸藥服用時間長期甚至終身服用，未提及停藥指征。詳見表3。

在降尿酸過程中需監測血尿酸。不同的指南提出的尿酸控制目標基本相近。ACR、EULAR和臺灣的指南均推薦一般痛風患者，血尿酸控制在＜360μmol/L；嚴重痛風（有痛風石、關節炎癥狀長期不緩解）患者，建議控制血尿酸＜300μmol/L。CRA指南尿酸控制目標在360μmol/L以下。BSR指南提出的血尿酸目標水平≤300μmol/L，并提出了臨床“治愈”，即痛風石溶解，停止發作。

降尿酸藥主要分兩大類：（1）抑制尿酸生成藥物，如別嘌醇、非布司他；（2）促進尿酸排泄的藥物，如苯溴馬隆、丙磺舒。其他有促尿酸排泄作用的藥物，如氯沙坦、非諾貝特。詳見表4。

ACR推薦抑制尿酸生成的黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）為首選用藥，推薦別嘌醇或非布司他。別嘌醇初始劑量不超過100mg/d，中重度慢性腎功能不全患者從50mg/d開始，每2～5周加量，最大維持劑量＞300mg/d，最大劑量800mg/d。非布司他最大劑量120mg/d。對XOI禁忌或不耐受者可換用促尿酸排泄藥。美國曾發現苯溴馬隆服用后導致肝功能衰竭，FDA禁止其使用，丙磺舒作為促尿酸排泄的首選。ACR指南建議用別嘌醇前篩查HLA－B*5801基因型。

EULAR建議將別嘌醇作為一線降尿酸藥，低劑量100mg/d開始，2～4周加量100mg/d，常用劑量300mg/d。腎功能正常的患者，別嘌醇劑量可增加至600～800mg/d。別嘌醇最大劑量根據肌酐清除率進行調整。若最大劑量仍無法使血尿酸達標，則應改非布司他或苯溴馬隆。

CRA推薦痛風患者進行降尿酸治療時，抑制尿酸生成的藥物，建議使用別嘌醇或非布司他；促尿酸排泄的藥物，建議使用苯溴馬隆。在安全性和有效性方面，非布司他優于別嘌醇，苯溴馬隆優于丙磺舒。

BSR考慮推薦別嘌醇作為一線降尿酸藥，從50～100mg/d開始，約4周增加100mg，最高劑量900mg/d。不能耐受別嘌醇或因腎功能損害別嘌醇劑量遞增不足以達到治療目標，非布司他作為二線使用,起始劑量80mg/d，如果需要，4周后加量至120mg/d。對黃嘌呤氧化酶抑制劑療效不佳或不耐受的患者，可使用促尿酸排泄藥物,如丙磺舒500～2000mg/d或苯溴馬隆50～200mg/d。

中國臺灣多學科共識推薦可選的降尿酸藥有別嘌醇、非布司他、苯溴馬隆和苯磺唑酮，根據肝腎功能及患者其他背景情況選擇。別嘌醇起始劑量100mg/d，常用劑量300mg/d，最大劑量800mg/d。別嘌醇更可能引起亞洲患者的嚴重超敏反應，共識也提到了可以檢測HLAB*5801，但陰性仍可能發生重癥超敏反應，建議別嘌醇起始低劑量并嚴密監測。非布司他起始劑量40mg/d，常用劑量40～80mg/d，最大劑量80mg/d。苯溴馬隆初始劑量50mg/d，常用劑量50mg/d，最大劑量100mg/d。

ACR、EULAR均提到對嚴重痛風、難治性痛風或不能耐受口服降尿酸藥治療的痛風患者，可使用尿酸酶，該藥在中國沒有上市。

表3 降尿酸治療的對象、時機和持續時間

表4 各指南推薦的降尿酸藥選擇

5 預防急性痛風復發

痛風患者在降尿酸初期，容易誘發痛風急性發作，可加用藥物預防急性發作。但中國臺灣多學科工作組未提及預防性治療。詳見表5。

表5 預防性治療方案

6 小結

指南是各國專家組根據循證醫學程序對相關文獻進行搜索、分析、整理并加入專家意見而制定而成，它凝聚了循證醫學證據和專家共識，內容比較全面、新穎和可靠。上述指南針對不同國家地區、不同人群，因為種族差異、可選擇的治療藥物不同、臨床研究和用藥習慣的不一致，導致了指南或共識的差異。如別嘌醇是歐美國家主要使用的抑制尿酸合成的藥物，但在某些亞洲國家，包括中國，因為HLA-B*5801基因的存在，超敏反應的發生率明顯升高，限制了別嘌醇的使用；苯溴馬隆是中國常使用的促尿酸排泄藥物，在美國卻沒有上市；IL-1抑制劑、尿酸酶國內還沒有藥物，因此在臨床實踐中，還需要結合實際情況合理應該各種指南。對各指南中不一致的部分，如降尿酸藥開始的時機，降尿酸治療的時長等，仍需更多的研究提供循證醫學證據。