聚乙烯醇輔助治療中央型肺癌的療效和安全性評估

梁衛明　梁克　謝銳　黃昕　陳建業

【摘要】目的研究聚乙烯醇輔助治療中央型肺癌的療效和安全性。方法納入70例中央型肺癌患者作為研究對象，分為觀察組和對照組，每組各35例。觀察組行經微導管灌注化學治療再進行聚乙烯醇栓塞治療，對照組行常規支氣管動脈內灌注化學治療。比較2組近期療效和安全性，隨訪記錄2組患者遠期預后。結果2組患者介入治療均獲得成功，觀察組治療后近期總體療效優于對照組（P<0.05），組間不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療結束后5年，觀察組的生存率為23%（8/35），生存時間（22.8±7.7）月，無進展生存率11%（4/35），無進展生存時間（18.3±5.7）月；對照組的生存率為17%（6/35），生存時間（19.0±8.1）月，無進展生存率9%（3/35），無進展生存時間（15.3±6.2）月。2組總生存率和無進展生存率比較差異均無統計學意義（P均>0.05）。結論聚乙烯醇經微導管栓塞治療中央型肺癌近期療效好，安全性高，但其對改善患者遠期生存率的效果有限。

【關鍵詞】聚乙烯醇；微導管栓塞；中央型肺癌

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of polyvinyl alcohol in the adjuvant treatment of central lung cancer. MethodsSeventy patients with central lung cancer were enrolled and randomly divided into the observation group （n=35） and control group （n=35）. In the observation group， perfusion chemotherapy via a microcatheter was performed， followed by polyvinyl alcohol embolization. In the control group， routine bronchial intra-arterial perfusion chemotherapy was adopted. The short-term clinical efficacy and safety were statistically compared between two groups. The long-term clinical prognosis was recorded in two groups. ResultsThe interventional treatment was successfully completed in two groups. The short-term overall clinical efficacy in the observation group was significantly better than that in the control group （P<0.05）， whereas the incidence of adverse events did not significantly differ between two groups （P>0.05）. In the observation group， the 5-year survival rate was 23% （8/35）， the average survival time was （22.8±7.7） months， the progression-free survival rate was 11% （4/35） and the progression-free survival time was （18.3±5.7） months. In the control group， the 5-year survival rate was 17% （6/35）， the survival time was （19.0±8.1） months， the progression-free survival rate was 9% （3/35） and the progression-free survival time was （15.3±6.2） months. The overall survival rate and progression-free survival rate did not significantly differ between two groups （both P>0.05）. ConclusionPolyvinyl alcohol embolization via a microcatheter yields high short-term clinical efficacy and safety in the treatment of central lung cancer， which exerts limited effect upon the long-term survival rate of patients.

【Key words】Polyvinyl alcohol； Microcatheter embolization； Central lung cancer

中央型肺癌是起自三級支氣管以內的肺癌，臨床癥狀缺乏特異性，被確診時多已處于中晚期，失去手術機會[1]。與靜脈化學治療相比，介入治療在腫瘤治療中的效果和安全性優勢已被多次報道[2-3]。支氣管動脈灌注化學治療和支氣管動脈栓塞治療是臨床常用的介入治療方法，有報道顯示，聚乙烯醇作為血管栓塞劑用于栓塞治療在改善肺癌近期療效中有一定效果[4]。目前，筆者尚未見支氣管動脈灌注化學治療和支氣管動脈栓塞對中央型肺癌患者遠期預后影響的報道。為此，本研究納入70例中央型肺癌患者作為研究對象，對比分析聚乙烯醇經微導管栓塞治療的臨床價值，現報告如下。

對象與方法

一、 研究對象

納入2010年5月至2012年5月我院收治的70例中央型肺癌患者作為研究對象，此次研究經我院醫學倫理委員會批準。納入標準：①經MRI和纖維支氣管鏡病理活組織檢查（活檢）證實病理分期為Ⅱ期及以上；②同意參加研究，并簽署知情同意書；③因腫瘤病灶巨大且與周圍臟器粘連不能手術者；④入組前經紫杉醇加順鉑（TP）或多西紫杉醇加順鉑（DP）方案規范化學治療3個月腫瘤仍進展。排除標準：①預計生存期小于3個月；②肝、腎功能嚴重不全和凝血功能障礙者；③精神意識障礙者。使用抽簽法將患者分為觀察組與對照組，每組各35例。2組患者的性別構成、年齡、病理分型、腫瘤部位、ERCCI基因型分布、腫瘤分期及分化程度比較差異均無統計學意義（P均> 0.05），見表1。

二、治療方法

觀察組行經微導管灌注化學治療再進行聚乙烯醇栓塞治療，對照組行常規支氣管動脈內灌注化學治療。觀察組患者在局部麻醉后行DSA支氣管動脈造影，觀察顯影分支，確定支氣管動脈開口和肋間動脈共干情況。對于無脊髓分支顯影和肋間動脈共干的患者，采用日本Stride 2.6F型微導管，將微導管置入至支氣管動脈主干處，沿導管注入順鉑40 mg、絲裂霉素10 mg及氟尿嘧啶1.0 g，再用300～600 μm聚乙烯醇顆粒超選栓塞供血動脈。對于支氣管動脈和肋間動脈共干和有支氣管脊髓分支顯影的患者，在支氣管動脈共干處灌注化學治療藥物，并在DSA指引下，用MF型同軸微導管經超選擇腫瘤供血動脈，以脈沖式注射方法緩慢注入300～600 μm聚乙烯醇顆粒，使聚乙烯醇完全進入病灶區域，防止反流。對照組患者均在支氣管動脈主干處通過微導管灌注化學治療藥物，化學治療藥物和劑量同觀察組。2組均在首次治療結束后3個月時評估療效，對于腫瘤進展患者再次行經微導管灌注化學治療栓塞（觀察組）或常規支氣管動脈內灌注化學治療（對照組），以后每6個月復查1次，行MRI檢查，對腫瘤進展患者持續干預，方法同上。

三、觀察內容

1.近期療效和安全性評價

在首次治療結束后3個月評估近期療效，分為：①完全緩解，指腫瘤病灶消失，維持4周以上；②部分緩解，指病灶縮小≥30%，維持4周以上；③穩定，指病灶縮小<30%或增加<20%，維持4周以上；④進展，指腫瘤增大≥20%[5]。記錄治療期間不良反應發生情況。

2.遠期療效評價

首次治療結束后即進入隨訪，院外通過電話、入院復診形式進行隨訪，以患者死亡為隨訪終點，記錄患者治療后5年的總生存率和無進展生存率，以患者首次治療結束至死亡時間或腫瘤進展時間為總生存時間或無進展生存時間。隨訪截止至2017年5月31日。

四、統計學處理

選用SPSS 19.0處理數據。計數資料以百分率表示，等級資料組間比較采用秩和檢驗，無序分類資料組間比較行χ2檢驗；計量資料以±s表示，組間比較行t檢驗；采用Kaplan-Meier繪制生存曲線，組間比較行Log-rank檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

結果

一、 觀察組與對照組中央型肺癌患者的治療情況和近期療效比較

觀察組存在支氣管動脈和肋間動脈共干17例，無支氣管動脈和肋間動脈共干18例，均順利完成介入治療。治療3個月后觀察組總體療效優于對照組（P<0.01），見表2。

二、 觀察組與對照組中央型肺癌患者的不良反應發生率比較

治療期間，觀察組共發生18例不良反應，不良反應發生率為51%，其中胃腸道反應10例，骨髓抑制4例，血腫3例，胸痛1例；對照組共發生23例不良反應，不良反應發生率為66%，其中胃腸道反應12例，骨髓抑制6例，胸痛5例。2組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=1.472，P=0.225）。胃腸道反應和骨髓抑制均給予對癥處理，在干預后3 d內癥狀消失，觀察組血腫患者給予熱敷處理后逐漸緩解，血腫吸收，2組胸痛患者的疼痛程度可耐受，觀察組1例接受物理治療干預，余未行特殊治療，疼痛均在1周內消失。

三、 觀察組與對照組中央型肺癌患者的遠期預后比較

至隨訪期結束，觀察組失訪2例，余33例患者共接受經微導管灌注化學治療栓塞治療147次；對照組失訪3例，余32例患者共接受常規支氣管動脈內灌注化學治療165次。觀察組存活8例，5年生存率23%（8/35），生存時間（22.8±7.7）月，無進展生存4例，無進展生存率11%（4/35），無進展生存時間（18.3±5.7）月。對照組存活6例，5年生存率17%（6/35），生存時間（19.0±8.1）月，無進展生存3例，無進展生存率9%（3/35），無進展生存時間（15.3±6.2）月。2組總生存率和無進展生存率比較差異均無統計學意義（χ2分別為3.088、2.830，P均>0.05），見圖1。

討論

中央型肺癌的早期檢出率低，且病灶距肺門、大血管及脊髓等位置近[6-7]。多數中央型肺癌在確診時已喪失手術機會。支氣管動脈灌注術是直接向支氣管動脈灌注化學治療藥物，增強藥物對腫瘤細胞的殺傷能力，以提高治療效果。既往報道顯示，動脈靶向灌注是靜脈給藥濃度的2～6倍[8]。另外，本研究采用微導管，在主動脈弓降部行DSA，降低了發現支氣管動脈開口的難度，有助于治療的順利進行。此外，觀察組在行常規支氣管動脈灌注術基礎上進行栓塞治療，阻斷肺癌血供，既可使腫瘤細胞缺血、缺氧，還能延長化學治療藥物與病灶接觸時間，增強殺滅腫瘤細胞的作用，提高療效。

聚乙烯醇是臨床常用的非水溶性血管栓塞劑，其生物相容性好，且不會被吸收，因而能永久性栓塞動脈血管[9]。聚乙烯醇用于中央型肺癌患者，不僅能栓塞腫瘤動脈血管，誘導腫瘤細胞凋亡，還能防止腫瘤側支循環的建立[10]。本研究顯示，觀察組治療后近期腫瘤控制效果優于對照組，與既往報道一致[11]。但栓塞治療期間可能有反流和誤栓風險，造成脊髓損傷等嚴重并發癥[12-13]。因此，本研究在支氣管動脈造影管內放置微導管，將微導管超選擇插入動脈血管深部，以避開共干肋間動脈，防止誤栓的發生。另外，在具體操作時，本研究以DSA為指導，獲得清晰的視野，并用脈沖式注射方法輸注栓塞劑，以控制流速，防止聚乙烯醇過量。研究結果顯示，觀察組未發生脊柱損傷、感染等嚴重并發癥，提示謹慎操作栓塞治療仍具有較高的安全性。

本研究進一步觀察2組治療后5年生存狀況，結果顯示2組5年總生存率和無進展生存率均相近，提示栓塞治療對改善患者遠期生存率的作用有限，這可能是因為中央型肺癌就診時已處于中晚期或發生廣泛臟器粘連，部分患者已發生轉移，聚乙烯醇栓塞不能控制腫瘤病灶的生長所致，因而有學者提出栓塞治療后仍應輔助全身化學治療干預[14]。本研究顯示，觀察組無進展平均生存時間較對照組延長，提示聚乙烯醇栓塞治療的應用有助于抑制腫瘤進展，這可能是因為聚乙烯醇栓塞治療后，腫瘤血管被切斷，腫瘤細胞凋亡，進而使病灶體積縮小，這對改善患者生存質量具有重要意義[15]。本研究樣本量少，結果仍有待進一步研究驗證。

綜上所述，聚乙烯醇經微導管栓塞治療中央型肺癌能改善近期療效，延長無進展生存時間，但其對患者遠期生存的療效有限。

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（收稿日期：2018-02-26）

（本文編輯：林燕薇）