頭孢丙烯掩味微丸的制備及其丸芯的處方工藝優(yōu)化

王瑋 肖穎

中圖分類號(hào) R914.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）19-2622-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.19.07

摘 要 目的：制備頭孢丙烯掩味微丸，優(yōu)化其丸芯處方工藝。方法：采用粉末層積離心造粒法載藥制備頭孢丙烯丸芯，以黏合劑濃度、噴漿轉(zhuǎn)速和供粉速度為因素，以粒徑分布、收率、脆碎度、休止角和平面臨界角的綜合評(píng)分為指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)優(yōu)化頭孢丙烯丸芯的處方與工藝；所得丸芯以滑石粉、聚丙烯酸樹(shù)脂和甜橙香精行掩味包衣，評(píng)價(jià)口感和累積溶出度。結(jié)果：頭孢丙烯丸芯的最優(yōu)處方工藝為黏合劑濃度3%、噴漿轉(zhuǎn)速15 r/min、供粉速度30 r/min；所制頭孢丙烯丸芯40～50目粒徑分布94.0%，收率（92.1±2.9）%，脆碎度（1.1±0.1）%，休止角（23.2±0.4） °，平面臨界角（6.5±0.4） °（n=3）。包衣后頭孢丙烯掩味微丸無(wú)苦感，在45 min內(nèi)的頭孢丙烯累積溶出度超過(guò)85%。結(jié)論：成功制得頭孢丙烯掩味微丸，其中頭孢丙烯丸芯優(yōu)化后處方合理。

關(guān)鍵詞 頭孢丙烯；微丸；掩味；離心造粒；綜合評(píng)分；正交試驗(yàn)

ABSTRACT OBJECTIVE： To prepare Cefprozil bitter-masked pellets， and optimize its pellet core. METHODS： Pellet core of cefprozil were prepared by powder layering with centrifugal granulation， using adhesive concentration， guniting rotation speed and supplying powder speed as factors， comprehensive score of particle size distribution， yield， friability， repose angle and plane critical angle as indexes， the orthogonal test was used to optimize the formulation and technology of pellet core of cefprozil. Then the bitter of pellet core was masked by coating with talcum powder， polyacrylic acid resin and orange essence. The texture and accumulative dissolution rate was evaluated. RESULTS： The optimal formulation and technology of pellet core of cefprozil were adhesive concentration of 3%， guniting rotation speed of 15 r/min and supplying powder speed of 30 r/min. The prepared pellet core of cefprozil with 40-50 meshes were particle size of 94.0%， yield of （92.1±2.9）%， friability of （1.1±0.1）%， angle of repose of （23.2±0.4） °， plane critical angle of （6.5±0.4） °（n=3）. After coating， Cefprozil bitter-masked pellets were bitterless， and accumulative dissolution rate of cefprozil was more than 85% within 45 min. CONCLUSIONS： Cefprozil bitter-masked pellets are prepared successfully， and the optimized formulation of pellet core of cefprozil are rational.

KEYWORDS Cefprozil； Pellet； Bitter-masked； Centrifugal granulation； Comprehensive score； Orthogonal test

頭孢丙烯（Cefprozil）是第二代口服頭孢類抗生素，與第一代頭孢相比，其抗菌譜廣、抗菌活性較高，臨床主要用于常見(jiàn)細(xì)菌引起的呼吸道感染治療，餐前餐后服藥均不影響其吸收[1-2]，但其味較苦，尤其在兒科應(yīng)用時(shí)可能會(huì)降低患兒服藥依從性。微丸是直徑小于1.5 mm的球形或類球形顆粒制劑，可裝入膠囊、壓片或制成其他制劑，具有流動(dòng)性好、易填裝于膠囊、裝量差異小、釋藥穩(wěn)定等特點(diǎn)[3]。為改善其口感，筆者擬制備頭孢丙烯掩味微丸，并采用正交設(shè)計(jì)優(yōu)化其丸芯的處方和工藝，為擴(kuò)大其臨床應(yīng)用提供基礎(chǔ)。

1 材料

1.1 儀器

FA-2004型分析天平（上海天平儀器廠）；DPL-15/30型多功能制粒包衣制丸機(jī)（重慶精工制藥機(jī)械有限責(zé)任公司）；BT00-300M型蠕動(dòng)泵（保定蘭格恒流泵有限公司）；BT-1000型粉體綜合特性測(cè)試儀（丹東百特儀器有限公司）；CJY-300 型脆碎度測(cè)定儀（上海黃海藥檢儀器廠）；Model 2500型溶出儀（美國(guó)Distke公司）；2695型高效液相色譜儀（美國(guó)Waters公司）。

1.2 藥品與試劑

頭孢丙烯原料藥（齊魯安替制藥有限公司，批號(hào)：7168EJ81TH，純度：94.86%）；頭孢丙烯對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：130567-200902，標(biāo)示含量：異構(gòu)體Z 85.9%、E 9.2%）；微晶纖維素（MCC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、滑石粉（浙江湖洲展望藥業(yè)公司，均為藥用級(jí)）；聚丙烯酸樹(shù)脂（Eudragit EPO，德國(guó)Rohm公司，藥用級(jí)）；乙腈為色譜純，其余試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液的制備

2.1.1 對(duì)照品溶液 精密稱取頭孢丙烯對(duì)照品適量，用流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1 mL中約含頭孢丙烯0.28 mg的對(duì)照品溶液。

2.1.2 供試品溶液與空白輔料溶液 取頭孢丙烯丸芯，精密稱取適量，用流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每mL中約含頭孢丙烯0.28 mg的供試品溶液。同法制備不含頭孢丙烯的空白丸芯的溶液，作為空白輔料溶液

2.2 頭孢丙烯含量測(cè)定

2.2.1 色譜條件 采用反相高效液相色譜法測(cè)定頭孢丙烯的含量。色譜柱：Gemini C18（250 mm×4.6 mm， 5 μm）；流動(dòng)相：乙腈-磷酸二氫銨水溶液（取磷酸二氫銨11.5 g，加水溶解，調(diào)節(jié)pH至4.4，用水稀釋至1 000 mL）（15 ∶ 85，V/V）；流速：1 mL/min；柱溫：30 ℃；檢測(cè)波長(zhǎng)：280 nm；進(jìn)樣量：20 ?L。

2.2.2 方法學(xué)考察 按相關(guān)要求進(jìn)行操作。在“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件下，頭孢丙烯異構(gòu)體Z、E出峰時(shí)間分別為6.4、 9.2 min，二者分離度為10.28，其他輔料對(duì)二者測(cè)定均無(wú)干擾。以峰面積為縱坐標(biāo)（y）、質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x）進(jìn)行線性回歸分析，得頭孢丙烯回歸方程為y= （3 655.7xZ+77 230.2）+（282.5xE+993.4）（r=0.999 9、0.999 8，n=6），檢測(cè)質(zhì)量濃度的線性范圍分別為60～600 μg/mL和12～120 μg/mL；定量限分別為0.559 6、1.004 8 ng；檢測(cè)限分別為0.186 5、0.335 0 ng。頭孢丙烯（以異構(gòu)體Z、E之和計(jì)）的平均回收率為99.0%（n=9）；重復(fù)性試驗(yàn)平均含量的RSD為0.80%（n=6）；中間精密度試驗(yàn)平均含量的RSD為1.63%（n=6）；對(duì)照品溶液、供試品溶液在室溫（25℃）、低溫（4℃）下放置8 h后的含量的RSD均小于2.0%（n=3）。對(duì)照品溶液、供試品溶液和空白輔料溶液的色譜圖見(jiàn)圖1。

2.3 空白丸芯的制備

稱取適量過(guò)120目篩的MCC為起模物料，置于離心造粒機(jī)內(nèi)，以蒸餾水為黏合劑進(jìn)行造粒。設(shè)置參數(shù)：主機(jī)轉(zhuǎn)速為200 r/min， 噴漿轉(zhuǎn)速為25～35 r/min，噴氣壓力為0.3 MPa，微丸噴槍距為10 cm，供粉速度為10～15 r/min。在供物料前先開(kāi)啟噴漿，黏合劑噴霧2 min，再開(kāi)始供物料，根據(jù)造粒時(shí)間調(diào)整噴漿轉(zhuǎn)速，待大量空白丸芯生成時(shí)停止操作，出料，60 ℃烘干，篩分50～60目空白丸芯備用。

2.4 頭孢丙烯丸芯的制備

采用粉末層積離心造粒法載藥，稱取適量50～60目空白丸芯，置于離心造粒機(jī)內(nèi)，將過(guò)100目篩的頭孢丙烯及MCC置于料斗中，以適宜濃度HPMC的水溶液為黏合劑層積頭孢丙烯。開(kāi)啟離心造粒機(jī)，調(diào)節(jié)噴漿轉(zhuǎn)速、供粉速度，設(shè)定主機(jī)轉(zhuǎn)速為200 r/min，噴氣壓力為0.3 MPa，噴槍距為10 cm。至粉末全部層積后降低噴漿轉(zhuǎn)速，繼續(xù)拋光2 min，出料，低溫真空干燥，即得。

2.5 丸芯的評(píng)價(jià)指標(biāo)

2.5.1 粒徑分布和收率 采用篩析法測(cè)定頭孢丙烯丸芯的粒徑分布，選取一系列篩目（30～40、40～50、50～60目）的頭孢丙烯丸芯，稱質(zhì)量，統(tǒng)計(jì)目標(biāo)粒徑即40～50目（40、50目對(duì)應(yīng)的粒徑分別為335、140 μm，因空白丸芯為50～60目，載藥后丸芯達(dá)到40～50目粒徑范圍時(shí)可以滿足載藥要求）下丸芯占比；計(jì)算40～50目丸芯占物料總投入量的比例，即目標(biāo)粒徑下收率。

2.5.2 休止角和脆碎度 休止角是反映粉體流動(dòng)性的指標(biāo)，脆碎度可以衡量丸核剝落趨勢(shì)，分別采用粉體綜合特性測(cè)試儀和脆碎度測(cè)定儀測(cè)定頭孢丙烯丸芯的休止角和脆碎度。

2.5.3 平面臨界角 圓整度作為微丸的重要特征之一，可以反映微丸成型的好壞，該指標(biāo)可通過(guò)平面臨界角間接反映。測(cè)定方法[4]：將適量頭孢丙烯丸芯置于一平板上，輕輕抬起平板的一側(cè)，測(cè)量小丸開(kāi)始滾動(dòng)前傾斜平面與水平面的夾角即為平面臨界角。

2.6 優(yōu)化丸芯的處方工藝

根據(jù)頭孢丙烯的理化性質(zhì)及前期單因素考察結(jié)果，以黏合劑濃度（A，%）、噴漿轉(zhuǎn)速（B，r/min）、供粉速度（C，r/min）為因素，采用正交試驗(yàn)法進(jìn)行設(shè)計(jì)，優(yōu)化處方工藝。因素與水平見(jiàn)表1。

就微丸這一劑型而言，粒徑分布、收率、脆碎度、休止角和平面臨界角均是影響其質(zhì)量的重要參數(shù)，因此本研究擬采用多指標(biāo)綜合加權(quán)評(píng)分法對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。本研究設(shè)計(jì)了一個(gè)綜合指標(biāo)（OD），將各個(gè)指標(biāo)進(jìn)行綜合考察并規(guī)格化，以O(shè)D進(jìn)行方差分析。對(duì)于擬最大化的指標(biāo)，如粒徑分布（40～50目占比）和收率，其規(guī)格化值di=（Yi-Ymin）/（Ymax-Ymin），其中，Ymax和Ymin分別為各指標(biāo)可被接受的最大值和最小值；對(duì)于擬最小化的指標(biāo)，包括脆碎度、休止角和平面臨界角，其di=（Ymax-Yi）/（Ymax-Ymin）[5-6]。根據(jù)研究目的和研究結(jié)果，確定了相關(guān)考察指標(biāo)的極值，結(jié)果見(jiàn)表2。

依據(jù)公式計(jì)算出各指標(biāo)的di，確定粒徑分布、收率、脆碎度、休止角和平面臨界角5個(gè)參數(shù)的權(quán)重系數(shù)分別為20%、30%、20%、10%、20%，計(jì)算OD=di粒徑分布×20%+di收率×30%+di脆碎度×20%+di休止角×10%+di平面臨界角×20%。正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見(jiàn)表3，方差分析結(jié)果見(jiàn)表4。

從表3結(jié)果可以看出，影響頭孢丙烯丸芯綜合質(zhì)量的順序?yàn)锽>C>A；從表4結(jié)果可以看出，B因素對(duì)OD值有顯著影響（P<0.05），A、C因素對(duì)OD值無(wú)顯著影響（P>0.05）。參考生產(chǎn)實(shí)際和L9（34） 正交試驗(yàn)直觀分析結(jié)果，確定最優(yōu)處方工藝為A1B2C2，即選擇黏合劑濃度3%、噴漿轉(zhuǎn)速15 r/min、供粉速度30 r/min。按優(yōu)化后的處方工藝制備3批頭孢丙烯丸芯，察其粒徑分布、收率、脆碎度、休止角和平面臨界角進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表5。

2.7 頭孢丙烯掩味微丸的制備

2.7.1 包衣液的制備 將滑石粉（0.5%，m/m）、Eudragit EPO（1.0%，m/m）和適量甜橙粉末香精加入一定量蒸餾水中，勻化機(jī)攪拌，以2 500 r/min速度分散45～60 min，即得包衣液。

2.7.2 包衣 取適量頭孢丙烯丸芯，置于制粒包衣制丸機(jī)內(nèi)，蠕動(dòng)泵速度調(diào)至0.9～1.2 mL/min，底噴式包衣，鼓風(fēng)頻率為25～35 Hz，機(jī)內(nèi)溫度控制在30 ℃以下。包衣液噴完后關(guān)閉蠕動(dòng)泵，藥丸在機(jī)內(nèi)保持流化狀態(tài)30 min后，出料，低溫真空干燥。在包衣過(guò)程中包衣液保持持續(xù)攪拌狀態(tài)。

2.8 頭孢丙烯掩味微丸的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.8.1 口感評(píng)價(jià) 取包衣增質(zhì)量為4%的頭孢丙烯掩味微丸3份，每份含頭孢丙烯0.25 g，置于2 mL水中，經(jīng)8名健康志愿者品嘗3次（口中停留10 s）[7]，以極苦、苦、微苦、不苦來(lái)評(píng)價(jià)口感。志愿者在品嘗前后均用清水漱口30 s，每次試驗(yàn)間隔10 min。結(jié)果顯示，包衣增質(zhì)量4%的頭孢丙烯掩味微丸苦感不明顯。

2.8.2 溶出度 參考文獻(xiàn)[8]中的槳法進(jìn)行頭孢丙烯掩味微丸的溶出度試驗(yàn)。以900 mL水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r/min，分別于5、10、15、20、30、45、60 min時(shí)取溶液10 mL，經(jīng)0.45 ?m微孔濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液測(cè)定頭孢丙烯濃度，計(jì)算累積溶出度（Q）并繪制溶出曲線，每次取液同時(shí)補(bǔ)加等溫等體積溶出介質(zhì)。結(jié)果顯示，頭孢丙烯掩味微丸在45 min內(nèi)累積溶出度已超過(guò)85%（n=6），溶出曲線見(jiàn)圖2。

3 討論

3.1 微丸制備方法的選擇

常用的微丸制備方法包括離心造粒、流化床制粒、擠出滾圓、噴霧干燥等，其中，離心造粒法可以在一臺(tái)設(shè)備中完成制丸、干燥、包衣等全過(guò)程，相應(yīng)粉塵飛揚(yáng)、環(huán)境污染等顯著減輕，同時(shí)能源、勞動(dòng)力等也得到節(jié)省，因此在微丸的制備研究中應(yīng)用廣泛。然而，難溶性藥物潤(rùn)濕性相對(duì)較差，在層積過(guò)程中粉末未能充分被黏合劑潤(rùn)濕，難以在丸芯表面鋪展，載藥效率較低[9-10]。頭孢丙烯微溶于水（水中溶解度3.75 mg/mL[11]），潤(rùn)濕性尚可，可采用此法進(jìn)行制備。

3.2 丸芯的處方篩選

在粉末層積離心造粒法制備頭孢丙烯丸芯時(shí)，空白丸芯表面的潤(rùn)濕是促進(jìn)藥粉黏附的主要?jiǎng)恿?，因此黏合劑種類、黏合劑用量均直接影響層積過(guò)程的均勻性、微丸收率及機(jī)械強(qiáng)度。預(yù)試驗(yàn)中，筆者比較了3種黏合劑羧甲基纖維素鈉水溶液（0.3%）、HPMC水溶液（3%）和水時(shí)發(fā)現(xiàn)，羧甲基纖維素鈉水溶液黏性較大，易造成丸芯間的黏連；以水為黏合劑時(shí)，丸芯表面粗糙且有大量細(xì)粉出現(xiàn)（未黏附到丸芯的藥粉）；以HPMC水溶液為黏合劑時(shí)，操作順利，故選擇HPMC水溶液。此外，課題組通過(guò)單因素考察發(fā)現(xiàn)，噴漿轉(zhuǎn)速和供粉速度是離心造粒過(guò)程中影響造粒質(zhì)量的最顯著的工藝參數(shù)；因此，確定黏合劑濃度、噴漿轉(zhuǎn)速和供粉速度為正交試驗(yàn)的考察因素。

3.2.1 黏合劑濃度 方差分析結(jié)果顯示，黏合劑濃度對(duì)頭孢丙烯丸芯綜合質(zhì)量影響不大，從節(jié)省物料的角度考慮，黏合劑HPMC濃度為選擇3%。筆者在實(shí)際生產(chǎn)中也注意到，使用較高濃度（4%、5%）的HPMC水溶液為黏合劑，微丸之間黏連較嚴(yán)重，且粒徑大于40目的微丸比例增加；使用3%HPMC水溶液時(shí)則粉末層積順利。

3.2.2 噴漿轉(zhuǎn)速 噴漿轉(zhuǎn)速主要影響微丸的性質(zhì)。轉(zhuǎn)速增加時(shí)，微丸粒徑顯著增大；轉(zhuǎn)速偏低（10 r/min）時(shí)，單位時(shí)間噴灑到微丸表面的黏合劑量少，微丸表面無(wú)法充分濕潤(rùn)，藥粉難以層積到微丸表面，因此<50目的微丸及細(xì)粉較多；轉(zhuǎn)速偏大（20 r/min）時(shí)，短時(shí)間內(nèi)噴入大量黏合劑，藥物粉末與黏合劑無(wú)法充分混合，大量粉末黏附在微丸表面，導(dǎo)致>40目的微丸的數(shù)目明顯增加，且表面粗糙不平；當(dāng)調(diào)至噴漿轉(zhuǎn)速為15 r/min時(shí)，黏合劑在干燥前有足夠的時(shí)間將粉末聚集成微丸，40～50目范圍內(nèi)微丸比例高，且微丸間無(wú)聚結(jié)，因此噴漿轉(zhuǎn)速選擇為15 r/min。

3.2.3 供粉速度 方差分析結(jié)果顯示，供粉速度對(duì)頭孢丙烯丸芯綜合質(zhì)量影響不大。研究發(fā)現(xiàn)，供粉速度較慢（20 r/min）時(shí)，微丸過(guò)濕，相互間易聚集，微丸粒徑大，且操作耗時(shí)；供粉速度較快（40 r/min）時(shí)，原料藥細(xì)粉增加，噴入黏合劑時(shí)易聚結(jié)，微丸粒徑分布寬；30 r/min時(shí)，粒徑增長(zhǎng)均勻，微丸粒徑集中；最終參考正交試驗(yàn)直觀分析結(jié)果，選擇供粉速度為30 r/min。

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（收稿日期：2018-04-10 修回日期：2018-08-16）

（編輯：鄒麗娟）