利用網絡藥理學方法研究交泰丸治療糖尿病的作用機制

楊釋岑 劉志強 劉和波 王博龍

中圖分類號 R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）19-2656-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.19.15

摘 要 目的：利用網絡藥理學研究交泰丸治療糖尿病的作用機制。方法：以化合物的口服藥物生物利用度（OB）和類藥性（DL）為標準，依據中藥系統藥理學技術平臺（TCMSP）等數據庫、反向分子對接服務器（DRAR-CPI）、人類基因組注釋數據庫（Genecards）預測和篩選交泰丸的活性成分及治療糖尿病的作用靶點。借助Cytoscape 3.5.1軟件構建交泰丸活性成分-作用靶點網絡，借助STRING平臺構建靶蛋白相互作用網絡，通過生物學信息注釋數據庫（DAVID）對靶點基因本體（GO）生物過程及京都基因與基因組百科全書（KEGG）中代謝通路進行分析。結果：從交泰丸中篩選得到16個活性成分，其作用于61個糖尿病靶點，關鍵靶點包括白細胞介素（IL）-4、IL-10、胰島素受體等，調節包括磷酸肌醇-3-激酶/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶信號通路、谷胱甘肽代謝通路、Janus激酶/信號轉導子和轉錄激活因子信號通路、細胞色素P450酶藥物代謝、丙酮酸代謝通路和腎素-血管緊張素系統等在內的25條代謝通路，參與蛋白質磷酸化、氧化還原、信號轉導、谷胱甘肽代謝、炎癥反應、免疫反應等多種生物過程。結論：交泰丸及其活性成分能通過多個靶點、多條通路發揮治療糖尿病的作用；本研究結果為進一步研究交泰丸藥理藥效機制提供了參考依據。

關鍵詞 交泰丸；糖尿?。痪W絡藥理學；活性成分；作用靶點；代謝通路； 生物過程

ABSTRACT OBJECTIVE： To study the mechanism of Jiaotai pills in the treatment of diabetes by using network pharmacology. METHODS： By using oral bioavailability （OB） and drug like （DL） of compound as reference， according to databases as Traditional Chinese Medicine System Pharmacology （TCMSP） Technology Platform， reverse molecular docking server （DRAR-CPI） and human genome annotation database （Genecards）， the active ingredients of Jiaotai pill and the target of diabetes therapy were predicted and screened. Using Cytoscape 3.5.1 software， the active ingredient-target network of Jiaotai pill was built； using STRING platform， target protein interaction network was established. The target GO biological process and the metabolic pathways of the Kyoto encyclopedia of genes and genomes （KEGG） were analyzed through the DAVID database of biological information. RESULTS： Totally 16 active ingredients were screened from Jiaotai pill and acted on 61 diabetes targets. Key target included IL-4， IL-10， insulin receptor， etc. Regulation included 25 KEGG signal pathways， such as PI3K-Akt signal pathway， glutathione metabolic pathway， Jak-STAT signal pathway， CYP450 enzyme metabolism of drug， pyruvate metabolism pathway， renin-angiotensin system. It participated in many biological processes such as protein phosphorylation， oxidation-reduction， signal transduction， glutathione metabolic， inflammatory response and immune response. CONCLUSIONS： Jiaotai pills and its active ingredients play hypoglycemic effect through various target and multiple pathway. This study provides reference for further studying pharmacological mechanism of Jiaotai pills.

KEYWORDS Jiaotai pills；Diabetes；Network pharmacology；Active ingredients； Target； Metabolic pathway； Biological process

糖尿病屬于中醫學“消渴”范疇，其病因病機與多種因素相關，張建永等[1]研究發現，糖尿病的發病與“腎水不能上濟心火，心火不能下溫腎水”所致的心腎不交密切相關。交泰丸是治療心腎不交的經典方劑，由黃連、肉桂兩藥配伍而成，黃連苦寒，清降心火以交腎水，肉桂辛熱，溫升腎水以濟心火，可用于治療心腎不交所致的糖尿病[2-3]。南曉強等[3]研究發現，對于2型糖尿病伴失眠患者，交泰丸具有降低血糖、緩解失眠的功效。鄒欣等[4]發現交泰丸可以改善胰島細胞凋亡，增加胰島素的分泌，改善大鼠糖耐量。以上研究表明交泰丸治療糖尿病有一定療效。但交泰丸中涉及有效成分較多，可能通過多靶點、多通路進行作用，但其作用機制仍不明確，特別是其抗糖尿病的系統藥理學機制也不清楚。網絡藥理學目前是研究藥物作用機制的一種新方法，已廣泛應用于各種中藥復方的研究，為中藥復雜的作用機制的研究提供了新思路[5]。因此，本研究借助網絡藥理學的技術與方法，對交泰丸主要化學成分及其治療糖尿病的作用機制進行較全面系統地分析，為進一步研究其藥理作用機制提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據庫與軟件

中藥系統藥理學分析平臺與TCMSP數據庫[6]（http：//ibts.hkbu.edu.hk/LSP/tcmsp.php）；反向分子對接服務器DRAR-CPI（https：//cpi.bio-x.cn/drar/，服務器以Z′ -score表示化合物與靶蛋白的親和力，規定Z′ -score<-0.5時化合物與靶點有潛在結合的可能性[7]）；通用蛋白質數據庫UniProt（http：// www.uniprot. org/uploadlists/）；人類基因數據庫Genecards（http：//www.genecards.org/）；蛋白質互作平臺STRING V 10.5（https：//string-db.org/）；生物學信息注釋數據庫DAVID V 6.8（https：//david.ncifcrf.gov/）。

1.2 主要化學成分的收集與篩選

利用TCMSP數據庫收集交泰丸中黃連、肉桂的主要化學成分；根據化合物的藥動學參數中口服生物利用度（OB）>30%、類藥性（DL）>0.18的標準[6]，并結合文獻報道篩選出候選化合物，最后統一保存為.mol2 格式文件。

1.3 分子對接與藥物作用靶點的篩選

登陸DRAR-CPI服務器，對交泰丸活性成分進行模擬分子-靶蛋白對接，為了提高精準率，本研究選擇Z′ -score<-1.5的高精度靶蛋白作為候選藥物作用靶點。通過UniProt數據庫將得到的藥物作用靶蛋白編號（PDB ID號）轉換成Genecards數據庫對應的基因名稱（Gene name）。在Genecards數據庫中輸入關鍵詞“Diabetes”，得到糖尿病相關靶基因。最后將糖尿病靶基因與藥物作用靶點基因映射篩選，找出兩者的交集基因，得到交泰丸治療糖尿病的靶點。

1.4 活性成分-糖尿病靶點網絡的構建

以網絡拓撲屬性分析軟件Cytoscape 3.5.1軟件建立交泰丸的藥物-靶點-疾病網絡。在該網絡中，節點代表化合物、靶蛋白，邊代表化合物-靶點的相互作用。采用Cytoscape 3.5.1軟件中“Network analyzer”功能，對網絡的拓撲屬性進行分析，計算其“節點度值分布（Node degree distribution）”“介數中心性（Betweenness centrality）”2個重要網絡拓撲參數[8-9]（度值反映了一個節點與其他節點的連接數目，介數是網絡中所有最短路徑中經過該節點的路徑的數目占最短路徑總數的比，度值和介數是量化一個節點在網絡中的重要性的重要拓撲參數，高的度值和介數值節點是新藥發現和靶點預測的重點）。最后利用網絡拓撲屬性分析交泰丸治療糖尿病的主要活性成分。

1.5 靶蛋白相互作用網絡的構建

為研究交泰丸治療糖尿病的靶蛋白之間的相互作用，在STRING平臺構建其靶蛋白相互作用（PPI）網絡。物種設為“Homo sapiens”（人類），最低相互作用閥值設為中等置信度“Medium confidence”0.4，其余參數保持默認設置。并運用Cytoscape 3.5.1對PPI網絡進行拓撲屬性研究，篩選并討論PPI網絡中關鍵靶蛋白。

1.6 京都基因與基因組百科全書通路富集與基因本體生物過程分析

根據上述結果，采用生物學信息注釋數據庫DAVID 6.8，對交泰丸治療糖尿病的靶基因采用京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and gno- mes，KEGG）數據庫進行通路富集和基因本體（Gene ontology，GO）生物過程富集，以分析交泰丸治療糖尿病靶點的主要代謝通路及GO生物過程（以P<0.05判斷相關）。

2 結果

2.1 交泰丸主要活性成分的篩選

利用TCMSP等數據庫進行文本挖掘，分別從黃連、肉桂中收集到化學成分96、200個。根據OB>30%、DL>0.18的原則，再結合文獻[10-12]報道，補充一些OB、DL值雖然較低，但含量較高、有藥理作用的活性成分，如肉桂醛、醋酸桂皮酯、異甘草素、原花青素等，最終得到交泰丸主要活性成分共16個，見表1。

2.2 交泰丸作用靶點預測

Z′ -score<-1.5的共有176個靶蛋白，將此結果利用UniProt數據庫轉換成對應的基因名稱，共得到176個人源靶基因。通過Genecards數據庫挖掘到糖尿病相關靶基因3 693個。將176個藥物作用靶基因與3 693個糖尿病相關靶基因映射，得到61個共同靶基因，預測為交泰丸治療糖尿病的靶基因。

2.3 活性成分-糖尿病靶點網絡

交泰丸活性成分-糖尿病靶點網絡圖見圖1。

如圖1所示，以61個靶基因作為交泰丸治療糖尿病的靶點，建立交泰丸活性成分-糖尿病靶點網絡圖，共有77個節點、103條邊。節點代表了活性成分及對應的潛在靶點，103條邊代表了活性成分與靶點的相互作用，交泰丸共有16個活性成分作用于相同或不同的靶點，網絡圖充分體現了交泰丸多成分、多靶點治療糖尿病的機制。各活性成分的拓樸參數見表2。

經計算，該網絡度值平均為6.44，介數平均為0.11。由表2可知，黃柏酮、肉桂醛、肉桂酸、原花青素、甲基黃連堿、黃連堿等6種成分度值與介數均超過了平均值，提示這些成分是交泰丸治療糖尿病的主要活性成分。

2.4 靶蛋白PPI網絡分析

靶蛋白PPI網絡見圖2。

如圖2所示，交泰丸靶蛋白PPI網絡有51個節點（10個靶蛋白未參與蛋白的相互作用）、101條相互作用連線。

經計算，PPI網絡中度值平均為4.08，介數平均為0.07。將度值、介數均排序在前1/3的靶蛋白（均排名前17的靶蛋白）建立交集，篩選出度值高、介數大的靶蛋白共有8個，提示這些靶蛋白是交泰丸抗糖尿病PPI網絡中的關鍵靶點，在該網絡中發揮了關鍵作用。關鍵靶點及拓撲參數見表3。

2.5 KEGG代謝通路分析

交泰丸治療糖尿病的61個靶基因中有55個富集在KEGG代謝通路中，一共涉及25條KEGG代謝通路（P<0.05），其中與糖尿病明顯相關的、基因數目較多的主要代謝通路有：磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（Akt）信號通路（PI3K-Akt）、谷胱甘肽（GSH）代謝通路、Janus激酶/信號轉導子和轉錄激活因子（Jak-STAT）信號通路、細胞色素P450（CYP450）酶藥物代謝通路、丙酮酸代謝通路、腎素-血管緊張素系統。另有神經營養因子信號通路、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路、胰島素信號通路、胰島素抵抗信號通路、Foxo信號通路，支鏈氨基酸（纈氨酸，亮氨酸和異亮氨酸）降解信號通路雖然不滿足P<0.05，但也參與了交泰丸治療糖尿病的過程。由此可見，眾多因素間相互作用，共同影響，促進糖尿病的發生發展，而交泰丸可以通過調節多種代謝通路發揮治療糖尿病的作用。KEGG中代謝通路與靶基因見表4。

2.6 GO生物過程分析

交泰丸治療糖尿病的GO 生物過程富集結果顯示與糖尿病有關、基因數目較多的生物過程有蛋白質磷酸化、氧化還原、信號轉導、GSH代謝、炎癥反應、免疫反應、肝細胞生長因子刺激的細胞反應、B細胞分化、IL-6產生的負調控、支鏈氨基酸分解代謝過程等，見表5。

表5結果提示，糖尿病的發生涉及多種生物過程，而交泰丸可以通過調節機體多種生物過程來治療糖尿病。

3 討論

3.1 交泰丸活性成分與靶標探討

交泰丸中黃連、肉桂及其小檗堿、肉桂醛、肉桂酸等主要活性成分顯示出了降糖作用，其機制可能與改善胰島細胞功能、促進胰島素分泌、干預胰島素信號傳導通路有關[13]。有研究[14]顯示，肉桂中部分黃酮類化合物可促進糖原合成、增加糖原酶活性，從而降低血糖、調節脂質代謝；肉桂酸也被證實可促進胰島素分泌。黃連中小檗堿作為腺苷酸活化的AMPK激活劑，在調節葡萄糖和脂類代謝、抑制胰島素抵抗方面具有重要作用[15]。此外，藥動學研究[16]發現肉桂與黃連具有協同作用，能促進彼此吸收。鄒欣等[4]研究發現交泰丸治療糖尿病模型大鼠的效果顯著優于單用黃連或肉桂。除上述活性成分外，本研究得到的交泰丸活性成分-糖尿病靶點網絡圖還顯示黃柏酮、肉桂醛、肉桂酸、原花青素、甲基黃連堿、黃連堿的度值與介數也較高，可作用于多個糖尿病靶點，提示這些化學成分很可能參與了交泰丸的降糖作用，值得進一步研究。PPI網絡分析結果發現，IL-4、IL-10、INSR等8個靶標是PPI網絡中主要靶蛋白，IL-4、IL-10與1型糖尿病的發生發展密切相關[17-18]，因此，調節IL-4、IL-10對治療糖尿病具有積極意義。而汪健紅[19]發現不同配伍比例的交泰丸能顯著調節INSR含量與酪氨酸磷酸化水平，治療糖尿病效果顯著。總之，本研究運用網絡藥理學方法發現交泰丸可能通過與以上靶點直接、間接作用而發揮糖尿病治療效果。

3.2 交泰丸信號通路探討

PI3K-Akt 信號通路是胰島素的主要下游分子通路，對調節糖、脂代謝具有重要作用。PI3K-Akt 信號通路阻滯及下游靶蛋白功能異?？梢鹨葝u素抵抗，繼而導致2型糖尿病的發生[20]。GSH信號通路參與了葡萄糖誘導的胰島素分泌，增加血漿中GSH的比例可改善糖尿病患者外周胰島素的作用、增加胰島素的敏感性[21]?；罨?Jak-STAT 信號通路通過誘導炎癥細胞活化、促進炎癥介質表達、增加促炎因子產生等途徑，導致糖尿病腎組織炎性損傷，最終引起糖尿病腎病[22]。CYP450酶也對改善糖尿病抵抗、保護胰島B細胞的功能、延緩糖尿病的發展具有重要作用[23]。氧化應激反應增強是糖尿病各種并發癥形成和進展的重要環節，而丙酮酸可通過阻止超氧化物的形成防止氧自由基的產生、清除氧自由基，具有防止氧化損傷的作用[24]。腎素-血管緊張素系統可干擾胰島內分泌功能、損傷胰島B細胞，引起胰島素抵抗[25]。神經營養因子通路與糖尿病機制相關，神經營養因子透過血腦屏障到達中樞并作用于中樞，與其特異性受體結合后通過 ERK1/2 信號通路或PI3K信號通路作用于神經細胞，引起血糖的變化[26]。 AMPK與糖尿病密切相關，已成為2型糖尿病的重要治療靶點[27]。胰島素信號通路與胰島素抵抗、糖尿病直接相關[28-29]。Foxo信號通路與支鏈氨基酸代謝等通路也與糖尿病的發生、發展具有密切關系[30-31]。

3.3 交泰丸生物過程探討

交泰丸治療糖尿病的GO 生物學過程富集涉及蛋白質磷酸化、氧化還原、信號轉導、GSH代謝、炎癥反應、免疫反應等多種生物過程。其中氧化還原平衡的破壞程度與糖尿病的發生發展相關，糖尿病患者體內氧化應激水平增高，可使胰島B細胞受損，從而影響胰島素分泌，使機體呈現高血糖狀態，在氧化應激和高血糖的惡性循環下，最終影響了糖尿病的發生發展[32]。慢性糖尿病患者發生感染的機率較高，提示高血糖狀態下伴有免疫功能低下[33]。免疫和炎癥機制在糖尿病腎病和糖尿病心肌病的發生發展中也發揮了重要作用，主要體現在免疫細胞激活以及促炎細胞因子表達方面[34-35]。胰島素信號轉導通路與胰島素抵抗信號轉導通路涉及炎癥細胞因子、轉錄因子、各蛋白激酶磷酸化以及蛋白質-蛋白質之間的相互作用，炎性細胞因子等通過干擾胰島素正常信號轉導通路，激活胰島素抵抗信號轉導通路，最終導致胰島抵抗并發生2型糖尿病[36]。肝細胞生長因子（HGF）可抑制胰島B細胞的凋亡、促進胰島B細胞增殖、增強胰島功能，繼而延緩糖尿病腎衰，其作用機制可能是通過激活Akt B和BCL-xl等細胞信號來實現的[37]。IL-6還可引起血管內皮功能損傷，從而導致糖尿病血管病變的發生[38]。活化的B淋巴細胞通過分泌腫瘤壞死因子α（TNF-α）和IL-6等促進自身分化及增強免疫反應，也可通過分泌抗體、與其他淋巴細胞相互作用等途徑，間接地影響1型糖尿病的發生發展，這也可能是交泰丸治療糖尿病的機制之一[39]。

綜上所述，本研究通過網絡藥理學的技術與方法，闡明了交泰丸活性成分、靶點、通路之間相互作用關系，發現交泰丸及其活性成分能通過多個靶點、多條通路發揮抗糖尿病的作用，為進一步研究交泰丸藥理藥效機制提供了參考依據。

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（收稿日期：2018-04-23 修回日期：2018-06-12）

（編輯：劉 萍）