基于文本挖掘技術(shù)分析抗生素后效應(yīng)及抗生素的臨床合理應(yīng)用

唐金鳳 楊武斌 王松 劉海林 周春巧

中圖分類(lèi)號(hào) R453.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）19-2680-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.19.20

摘 要 目的：利用文本挖掘技術(shù)分析抗生素后效應(yīng)（PAE），為抗生素的合理應(yīng)用提供參考。方法：以“抗生素后效應(yīng)”“抗菌后效應(yīng)”“抗菌藥物后效應(yīng)”為關(guān)鍵詞，檢索1996年1月1日-2017年10月13日在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)表的有關(guān)具有PAE的抗生素及其作用的細(xì)菌、聯(lián)合用藥對(duì)PAE的影響、影響PAE持續(xù)時(shí)間的因素，分析臨床合理應(yīng)用等信息，提出其合理應(yīng)用的建議。結(jié)果：共檢索出文獻(xiàn)349篇，涉及到62種具有PAE的抗生素及其復(fù)合劑。具有PAE的抗生素種類(lèi)主要包括β-內(nèi)酰胺類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、酰胺醇類(lèi)和其他類(lèi)等；頻數(shù)排名前10位的抗生素依次為環(huán)丙沙星、阿米卡星、奈替米星、氧氟沙星、阿奇霉素、慶大霉素、加替沙星、頭孢他啶、頭孢哌酮和磷霉素；具有PAE的抗生素作用的細(xì)菌頻數(shù)排名前8位的依次是大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、糞腸球菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、溶血葡萄球菌；共涉及27種聯(lián)合用藥，其中常見(jiàn)的是環(huán)丙沙星+磷霉素、奈替米星+頭孢他啶、阿莫西林+奈替米星。影響PAE的持續(xù)時(shí)間因素頻數(shù)由高到低依次為抗生素種類(lèi)、抗生素濃度、聯(lián)用、細(xì)菌種類(lèi)、細(xì)菌濃度，機(jī)體狀態(tài)，藥物接觸時(shí)間，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，藥-時(shí)曲線下面積（AUC）；分析指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用抗生素的主要措施包括設(shè)計(jì)科學(xué)合理的給藥方案，調(diào)整、制訂治療方案和評(píng)價(jià)新的抗生素。結(jié)論：文本挖掘技術(shù)可以比較客觀、系統(tǒng)地總結(jié)出PAE的發(fā)生規(guī)律，為臨床提供參考。臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)根據(jù)各類(lèi)抗生素PAE的長(zhǎng)短、結(jié)合藥動(dòng)學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)和調(diào)整治療方案。

關(guān)鍵詞 文本挖掘技術(shù)；抗生素；抗生素后效應(yīng)；細(xì)菌；合理應(yīng)用

ABSTRACT OBJECTIVE： To analyze the post antibiotics effect （PAE） by using text mining technology and to provide reference for rational application of antibiotics. METHODS： Using “PAE” “post antibacterial effect” “post antibacterial drug effect” as keywords， PAE antibiotics and related bacterial and the effect of drug combination on PAE， influential factors of PAE duration and clinical application were retrieved from CNKI， Wanfang database， VIP during Jan. 1st， 1996-Oct. 13th， 2017. The suggestions were put for ward rational use of PAE antibiotics. RESULTS： A totally of 349 literatures were included， involving 62 kinds of PAE antibiotics and compounds. PAE antibiotics mainly included β-lactam， aminoglycosides， macrolides， quinolones， amphenicol and other types. Top 10 antibiotics in the list of frequency were ciprofloxacin， amikacin， netilmicin， ofloxacin， azithromycin， gentamycin， gatifloxacin， ceftazidime， cefoperazone and fosfomycin. Top 8 bacterials treated with PAE antibiotics were Escherichia coli， Staphylococcus aureus， Pseudomonas aeruginosa， Enterococcus faecalis， Klebsiella pneumoniae， Staphylococcus epidermidis， drug-resistant Acinetobacter baumanii and Staphylococcus haemolyticus； 27 kinds of drug combination were involved， among which ciprofloxacin+fosfomycin， netilmicin+ceftazidime， amoxicillin+netilmicin were commonly used. Influential factors of PAE duration were in descending order were types of antibiotics， concentration of antibiotics and combined use of antibiotics， types of bacterial and concentration of bacterial， body condition， drug contact time， pharmacokinetic parameters and AUC. Main measures of rational drug use guidance were designing scientific and rational medication plan， adjusting and formulating therapy plan， evaluating new antibiotics. CONCLUSIONS： Text mining technology can be a more objective and systematic summary of PAE regularity， so as to provide a reference for clinical application. Clinicians and pharmacists should design and adjust the treatment plan according to the duration of PAE and pharmacokinetic parameters.

KEYWORDS Text mining technology； Antibiotics； Post antibiotics effect； Bacterial； Rational application

抗生素后效應(yīng)（Post antibiotic effect，PAE）是指在體外或體內(nèi)，細(xì)菌與抗生素經(jīng)短暫的接觸，當(dāng)抗生素移去或消除后，其對(duì)細(xì)菌的抑制作用仍能維持一定時(shí)間的藥物效應(yīng)。從微觀角度講，PAE是指抗生素與細(xì)菌短暫接觸，但可持續(xù)抑制細(xì)菌的細(xì)胞分裂，使其生存數(shù)目減少[1]。近年對(duì)PAE的研究也逐漸深入和廣泛，PAE也將成為評(píng)價(jià)抗生素藥效學(xué)的一項(xiàng)新指標(biāo)，PAE時(shí)間的長(zhǎng)短結(jié)合藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可以確定給藥劑量、間隔時(shí)間和給藥次數(shù)，從而減少藥物的毒副反應(yīng)，降低醫(yī)療費(fèi)用。PAE研究提供了更多關(guān)于抗生素、細(xì)菌與機(jī)體三者之間關(guān)系的重要信息，對(duì)于臨床合理應(yīng)用抗生素具有重要的臨床意義。本文借助文本挖掘技術(shù)，結(jié)合原文獻(xiàn)回溯、人工閱讀分析等方法，對(duì)現(xiàn)有PAE中文文獻(xiàn)進(jìn)行挖掘，為臨床設(shè)計(jì)更為合理的給藥方案提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)采集

文獻(xiàn)來(lái)自于中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)，分別以“抗生素后效應(yīng)”or“抗菌后效應(yīng)”or“抗菌藥物后效應(yīng)”為關(guān)鍵詞檢索所有期刊文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為1996年1月1日-2017年10月13日。初步檢索出知網(wǎng)434條、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)238條、維普368條，以此為基礎(chǔ)進(jìn)行篩選，運(yùn)用Endnote X8文獻(xiàn)管理軟件剔除文章組成內(nèi)容相同的文獻(xiàn)。將檢索到的文獻(xiàn)摘要通過(guò)人工識(shí)別，排除綜述類(lèi)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段、獸用抗生素等相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)錄入與篩選

首先，應(yīng)用Epidata 3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，由2位研究者分別將所選文獻(xiàn)的題目、作者信息、抗生素名稱、抗生素聯(lián)用信息、PAE時(shí)間、作用細(xì)菌、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、影響PAE的因素、臨床合理應(yīng)用等相關(guān)數(shù)據(jù)錄入，采用雙錄入的形式減少錄入誤差。并將錄入信息導(dǎo)入Excel 2013中進(jìn)行重新核對(duì)，保證數(shù)據(jù)信息的完整性和一致性。2位研究者獨(dú)立根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索出的文獻(xiàn)進(jìn)行篩查，并將篩查結(jié)果進(jìn)行匯總，篩查及匯總過(guò)程中任何不確定的內(nèi)容和決策都會(huì)交由其他研究者進(jìn)行決定。最后，借助SQL語(yǔ)句完成數(shù)據(jù)變化工作進(jìn)而完成數(shù)據(jù)錄入與篩選工作。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘方法

整理完畢后的數(shù)據(jù)，既可以提取挖掘?qū)ο蟮囊痪S頻次，也可以得到挖掘?qū)ο蟮亩S關(guān)系以進(jìn)行可視化呈現(xiàn)。抽出不同頻次的關(guān)鍵詞，用Cytoscape 3.5.1軟件進(jìn)行可視化處理，形成可視化網(wǎng)絡(luò)圖。然后結(jié)合專業(yè)知識(shí)進(jìn)行解析，發(fā)現(xiàn)不合理的結(jié)果回溯原文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。將最后的結(jié)果可視化成圖，結(jié)合專業(yè)知識(shí)進(jìn)行解析。首先對(duì)采用“1.2”項(xiàng)下的方法篩選出的抗生素所屬種類(lèi)進(jìn)行歸納，并排序，閱讀文獻(xiàn)總結(jié)分析不同類(lèi)抗生素PAE的產(chǎn)生機(jī)制及維持時(shí)間；其次對(duì)抗生素作用的細(xì)菌、抗生素聯(lián)用進(jìn)行歸納，并排序；最后總結(jié)影響PAE持續(xù)時(shí)間的因素以及分析PAE在臨床的應(yīng)用。

2 結(jié)果

2.1 具有PAE效應(yīng)的抗生素的總體情況

根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果篩選出與臨床試驗(yàn)、應(yīng)用、療效和合理用藥相關(guān)的文獻(xiàn)共349篇，共挖掘到62種具有PAE效應(yīng)的抗生素及復(fù)合劑。出現(xiàn)頻數(shù)排名前10位的抗生素依次為環(huán)丙沙星、阿米卡星、奈替米星、氧氟沙星、阿奇霉素、慶大霉素、加替沙星、頭孢他啶、頭孢哌酮和磷霉素，其中喹諾酮類(lèi)的環(huán)丙沙星研究最多，其次為氨基糖苷類(lèi)的阿米卡星和奈替米星。頻數(shù)≥2的具有PAE效應(yīng)的抗生素及其種類(lèi)見(jiàn)圖1，頻數(shù)排名前10位的抗生素見(jiàn)圖2，同類(lèi)抗生素在62種抗生素及復(fù)合劑中所占比例見(jiàn)表1。

2.2 不同抗生素PAE持續(xù)時(shí)間及作用機(jī)制的文獻(xiàn)分析

由圖1可知，具有PAE的抗生素種類(lèi)主要包括β-內(nèi)酰胺類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、酰胺醇類(lèi)和其他類(lèi)等。多數(shù)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性（G+）球菌有明顯的PAE，且呈濃度依賴性，而對(duì)革蘭氏陰性菌（G-）桿菌的PAE則表現(xiàn)出部分劑量依賴性。如頭孢類(lèi)頭孢唑林對(duì)金黃色葡萄球菌的PAE為1.2～4.5 h，其PAE隨劑量的增大而延長(zhǎng)，具有明顯的濃度依賴性[2]。碳青霉烯類(lèi)藥物對(duì)銅綠假單胞菌的最低抑菌濃度（MIC）較低，PAE較青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)藥物長(zhǎng)；而青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物對(duì)銅綠假單胞菌的PAE較短，最長(zhǎng)僅達(dá)1 h左右[3]。氨基糖苷類(lèi)藥物奈替米星和阿米卡星對(duì)銅綠假單胞菌均有明顯的PAE，其機(jī)制可能是持續(xù)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成或使蛋白質(zhì)合成障礙，恢復(fù)蛋白質(zhì)合成的時(shí)間較長(zhǎng)而產(chǎn)生PAE，呈明顯的濃度依賴性[4]。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的阿奇霉素代謝緩慢，具有明顯PAE，服藥3 d可以抑菌5～7 d[5]。喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的PAE可達(dá)2～4 h，尤以氧氟沙星的光學(xué)異構(gòu)體左氧氟沙星更為明顯，且隨濃度的升高而顯著延長(zhǎng)，呈顯著的濃度依賴性[6]。磷霉素對(duì)金黃色葡萄球菌有明顯的PAE，對(duì)大腸埃希菌的PAE呈濃度依賴性，但對(duì)銅綠假單胞菌PAE較短，系由于其與細(xì)菌丙酮酸轉(zhuǎn)移酶共價(jià)結(jié)合后使該酶失活，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁成分黏肽的合成而產(chǎn)生PAE，但因磷霉素對(duì)該酶的影響較小，故PAE較短[7]。

2.3 具有PAE的抗生素作用細(xì)菌的文獻(xiàn)分析

根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究PAE的細(xì)菌共提取到13種。頻數(shù)排名前8位的依次是大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、糞腸球菌、肺炎克雷伯氏菌、表皮葡萄球菌、耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、溶血葡萄球菌，詳見(jiàn)圖3。

2.4 聯(lián)合用藥對(duì)PAE的影響

在349篇有效文獻(xiàn)中，共挖掘到有27種不同抗生素的聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥對(duì)PAE的影響不一，對(duì)不同菌屬也有區(qū)別。大多數(shù)抗生素聯(lián)用均會(huì)顯著延長(zhǎng)PAE，且呈現(xiàn)出濃度依賴性。數(shù)據(jù)挖掘得到的頻數(shù)≥2的抗生素聯(lián)用組合見(jiàn)表2。

2.5 影響PAE持續(xù)時(shí)間的因素及臨床合理應(yīng)用

根據(jù)文本挖掘的結(jié)果，采用Cytoscape 3.5.1軟件對(duì)影響PAE持續(xù)時(shí)間的因素和臨床合理應(yīng)用構(gòu)建關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖，結(jié)果見(jiàn)圖4。

由圖4可知，影響PAE持續(xù)時(shí)間的因素主要有9個(gè)，按頻數(shù)由高到低依次為抗生素種類(lèi)、抗生素濃度、聯(lián)用，細(xì)菌種類(lèi)、細(xì)菌濃度、機(jī)體狀態(tài)、藥物接觸時(shí)間、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、藥-時(shí)曲線下面積（AUC）；綜合文獻(xiàn)可知指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用的主要措施包括設(shè)計(jì)科學(xué)合理的給藥方案，調(diào)整、制訂治療方案和評(píng)價(jià)新的抗生素。

抗生素的種類(lèi)、濃度與細(xì)菌接觸時(shí)間均能影響PAE的持續(xù)時(shí)間，同時(shí)機(jī)體病理生理狀態(tài)、免疫功能、感染部位等因素亦可影響抗生素濃度、與細(xì)菌接觸的時(shí)間等，從而影響體內(nèi)PAE的持續(xù)時(shí)間。根據(jù)抗生素 PAE的持續(xù)時(shí)間設(shè)計(jì)、調(diào)整科學(xué)、合理的給藥方案，并結(jié)合cmax、 AUC 和t1/2等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可確定更有效的給藥劑量、間隔時(shí)間及給藥次數(shù)，從而使抗生素應(yīng)用更加合理。PAE作為重要的藥效學(xué)參數(shù)，還可以作為評(píng)價(jià)新型抗生素的抗菌作用的重要參數(shù)。

3 討論

PAE是近年在國(guó)外抗感染藥物研究領(lǐng)域中逐漸受到關(guān)注的新理論。其機(jī)制可能為抗生素與細(xì)菌短暫接觸，可引起細(xì)菌非致死性損傷，或抗生素與細(xì)菌靶位持續(xù)性結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌恢復(fù)、再生長(zhǎng)時(shí)間延長(zhǎng)。PAE作為重要的藥效學(xué)參數(shù)，對(duì)臨床合理應(yīng)用抗菌藥物具有重要意義。文本挖掘技術(shù)是以統(tǒng)計(jì)數(shù)理分析、計(jì)算語(yǔ)言學(xué)為理論基礎(chǔ)，服務(wù)于醫(yī)藥、生物、文獻(xiàn)研究等學(xué)科的新興交叉學(xué)科。在醫(yī)藥領(lǐng)域，此方法從某種層次上促進(jìn)了臨床研究和醫(yī)院藥學(xué)等多個(gè)方面的發(fā)展，為醫(yī)院藥學(xué)研究提供了新的思路和途徑，且可使相關(guān)研究結(jié)果更加客觀，可重復(fù)性強(qiáng)。

本研究利用文本挖掘技術(shù)，結(jié)合回溯原文獻(xiàn)對(duì)PAE從抗生素種類(lèi)、細(xì)菌、聯(lián)合用藥、持續(xù)時(shí)間等影響因素、臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行挖掘，挖掘的結(jié)果既看到上述指標(biāo)在文獻(xiàn)中的頻次，又可以發(fā)現(xiàn)其各自在關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中的分布規(guī)律。在抗生素PAE研究報(bào)道中，具有PAE的抗生素及復(fù)合劑有62種，以喹諾酮類(lèi)的環(huán)丙沙星研究最多，其次為氨基糖苷類(lèi)的阿米卡星和奈替米星；相關(guān)細(xì)菌共提取到13種，研究最多的為大腸埃希菌，其次為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞桿菌。臨床可根據(jù)各類(lèi)抗生素PAE的長(zhǎng)短，結(jié)合藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，設(shè)計(jì)和調(diào)整科學(xué)合理的給藥、治療方案，確定新的用藥劑量、給藥時(shí)間和用藥頻次，降低藥物的毒副作用和醫(yī)療費(fèi)用，提高抗菌藥物的治療水平。

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（收稿日期：2018-03-24 修回日期：2018-07-01）

（編輯：劉明偉）