基于真實世界研究“補腎生髓成肝”治療乙型肝炎相關性肝衰竭的臨床療效*

戴 玲 高 翔 葉之華 姚 欣 李瀚旻△

1.湖北中醫藥大學2016級博士研究生班 (湖北 武漢，430061)2.湖北省中醫院肝病研究所 3.湖北省中醫藥研究院 4.湖北省中醫藥大學附屬醫院

肝衰竭是臨床常見的消化系統危急病癥，是以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現的臨床癥候群，在我國其首要病因是乙型肝炎病毒感染，目前缺乏特效的內科治療方法，晚期患者常合并難以糾正的電解質紊亂、頑固性腹水、肝性腦病等，病死率極高[1]。我們的前期研究表明“補腎生髓成肝”能通過影響干細胞促進肝再生和修復肝組織損傷，肝再生修復機制是決定肝衰竭患者存活與否的關鍵病理環節。本文重點對我院收治的乙型肝炎相關性肝衰竭患者的補腎生髓成肝治療方案的臨床療效進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究方法 檢索湖北省中醫院電子病歷系統，收集2012年7月至2018年3月肝病科收治的乙型肝炎相關性慢加急性和慢性肝衰竭患者的病歷資料，病歷納入標準包括：①符合2012年版《肝衰竭診治指南》[2]制定的診斷標準；②療程不少于8周；③病歷資料能反映患者治療后結局指標；④主要療效評價指標(ALT、TBil、Alb、PTA)數據完整。

1.2 分組和療效評價方法 共納入417例乙型肝炎相關性慢加急性和慢性肝衰竭患者的病歷資料，根據臨床治療方案分為西醫治療組、中西醫結合治療組、補腎生髓成肝治療組。西醫治療組采用西醫治療方案，中西醫結合治療組采用西醫治療+中醫常規辨證治療方案，補腎生髓成肝治療組采用西醫治療+補腎生髓成肝治療方案。治療8周后比較3組患者的死亡率及臨床生化指標(ALT、TBil、Alb、PTA)改善情況。

1.3 治療方案

1.3.1 西藥治療方案：包括一般基礎治療、對癥支持治療和抗病毒治療。基礎治療包括靜滴注射用復方甘草酸苷(80～160mg/次，1次/d)、注射用還原型谷胱甘肽(1.2g/次，1次/d)或N-乙酰半胱氨酸(4.0g/次，1次/d)，注射用促肝細胞生長素(100～160mg/次，1次/d)。對癥支持治療主要是積極防治肝性腦病、腦水腫、肝腎綜合癥、感染、消化道出血等并發癥。抗病毒治療：HBV DNA陽性患者予口服核苷類抗病毒藥物治療，初次使用者應用拉米夫定100mg或恩替卡韋0.5mg，1次/d；拉米夫定耐藥者，加用阿德福韋酯10mg，1次/d，或改用恩替卡韋1mg，1次/d。

1.3.2 中西醫結合治療方案：在西藥治療方案的基礎上，根據中醫常規辨證論治采用茵陳蒿湯為主的中藥方(茵陳30g，梔子15g，大黃10g，半枝蓮、赤芍、車前草、澤瀉、太子參、丹參、茯苓各15g、甘草6g)辨證加減：①胸脅脹痛者加玄胡、郁金各10g；②納食不佳者，加山楂、神曲、雞內金各10g;③惡心嘔吐者，加姜半夏、竹茹、陳皮各15g；④皮膚瘙癢者加秦艽、丹皮各20g；⑤夜不能寐者，加酸棗仁、生龍牡、夜交藤各30g。1日1劑，水煎取汁400ml，分為2次溫服。

1.3.3 補腎生髓成肝治療方案：在西藥治療方案的基礎上，采用補腎生髓成肝方(茵陳、茯苓各30g，熟地、五味子、山藥、枸杞、山茱萸各15g，菟絲子、丹皮、澤瀉各10g，姜黃6g，生甘草9g)辨證加減：①腹脹者，加檳榔、大腹皮、厚樸各10g；②納食不佳者，選加神曲、白術各10g，黨參、雞內金15g;③惡心嘔吐者，加姜半夏、竹茹各15g；④腹瀉便溏者，加黃連6g，干姜、黃芩各10g；⑤鼻衄齒衄或者皮膚瘀斑者，加茜草15g。⑥舌苔黃厚膩，大便秘結者，去地黃(或熟地改生地)，加大黃6g，梔子10g。1劑/d，水煎取汁400ml，分為2次溫服。

每組患者分別按上述治療方案治療8周，收集療效評價指標。

2 結果

2.1 一般情況 西藥治療組患者74例，其中男61例，女13例，年齡(48.08±13.33)歲；中西醫結合治療組患者150例，其中男121例，女29例，年齡(47.59±12.92)歲；補腎生髓成肝治療組患者193例，其中男160例，女33例，年齡(47.34±13.07)歲。3組患者在性別、年齡等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 3組患者死亡率情況 治療結束后，西藥治療組患者36例死亡，死亡率48.65%(36/74)；中西醫結合治療組46例死亡，死亡率30.67%(46/150)；補腎生髓成肝治療組25例死亡，死亡率12.95%；組間比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。

2.3 3組患者治療前后臨床生化指標變化情況 見表1。

組別時間nPTA(%)nTBil(μmol/L)nAlb(g/L)nALT(IU/L)西藥治療組治療前7130.42±10.7873320.26±186.957130.41±5.7673279.49±343.35治療后4445.47±22.3247201.07±187.584732.32±6.184745.06±48.47中西醫結合治療組治療前14633.04±13.15150300.31±163.3015030.56±5.26150310.23±483.10治療后12143.78±22.26129235.07±220.8612933.03±5.5112968.53±126.89補腎生髓成肝治療組治療前19334.65±13.63193278.22±177.4119233.10±17.27193355.86±538.53治療后17149.25±22.62171157.14±179.04?#17135.27±6.39??##17148.30±73.18

與西藥治療組治療后比較，*P<0.01；與中西醫結合治療組治療后比較，#P<0.05,##P<0.01

3 討論

在我國肝衰竭多由乙肝病毒感染所導致,臨床上主要表現為慢加急性(亞急性)肝衰竭和慢性肝衰竭。乙型肝炎相關性肝衰竭病情嚴重，并發癥多，死亡率高，近些年來，由于采用了抗病毒藥和中西醫結合療法，其死亡率顯著下降，多數報道為30%～50%[3]。國家“十一五”重大專項采用多中心、隨機、對照的臨床設計方法，觀察中西醫結合治療方案對乙型肝炎相關性肝衰竭患者的療效，結果48周病死率為36.49%，提示中西醫結合治療可以降低乙型肝炎相關性肝衰竭的病死率[4]。本研究數據表明治療8周后補腎生髓成肝治療組的死亡率(12.95%)顯著低于西醫治療組(48.65%)和常規中西醫結合治療組(30.67%)，組間比較有統計學意義(P<0.05)。此外，治療后補腎生髓成肝治療組患者的血清TBil水平與治療前明顯降低，與西藥治療組及中西醫結合治療組比較差異具有顯著性意義；治療8周后，補腎生髓成肝治療組與西藥治療組、中西醫結合治療組的Alb水平明顯升高，組間比較有統計學意義；3組患者的PTA均較治療前升高，但組間比較無差異；治療后3組的ALT水平較治療前下降，組間比較無差異(P>0.05)。提示補腎生髓成肝治療方案治療乙型肝炎相關性肝衰竭能更好地促進黃疸消退及升高血清白蛋白，降低患者的死亡率。

肝衰竭根據其主要臨床表現及其并發癥在中醫學中歸屬于“急黃”“瘟黃”“血證”“臌脹”等范疇，多按黃疸論治。導師李瀚旻教授認為，乙型肝炎相關性肝衰竭之“黃疸”符合陰黃陽黃的演變規律。陽黃以實證為主，實邪為濕、熱、瘀、毒；陰黃則以虛證為主，可見脾腎陽虛或者肝腎陰虛/肝腎精虛；陰陽間黃則多見虛實夾雜[5]。其病機演變規律為邪實傷正，或由實轉虛，或實中夾虛，亦為因虛致實或虛中夾實而來。在對陰黃證脾腎陽虛或寒濕內盛的病機認識的基礎上，發現肝腎精虛/肝腎陰虛是陰黃證的另一病機轉化，陰黃之虛證有肝再生障礙或者紊亂的病理機制。乙型肝炎相關性肝衰竭是從慢性乙型肝炎發展而來，“腎精虧虛”早就已經存在，故“陰黃”多見于“腎虛黃疸”[5]。本方案在西藥治療的基礎上，以茵陳清熱、利膽、退黃為君藥；采用熟地、五味子、山藥、枸杞、山茱萸、菟絲子直接“補腎”改善肝腎陰虛；丹皮、澤瀉、大黃及辨證加減以瀉實邪(“清濕熱、解毒、化瘀、通絡”)來減輕肝腎精血的進一步損毀和肝腎陰虛的進一步加重。全方“補瀉兼施”協同作用以減輕肝臟組織損傷和促進肝臟組織結構的重建和功能的恢復或代償，體現補腎生髓成肝治療乙型肝炎相關性肝衰竭的治療法則。前期RCT臨床試驗結果表明，采用“補腎生髓成肝方”參與的中西醫結合治療方案可顯著降低慢性乙型肝炎肝衰竭的死亡率(16.67%)，低于西醫對照組(51.61%)及“補氣解毒方”對照組(P<0.05)。此外，”補腎生髓成肝”組的血清白蛋白水平顯著高于西醫對照組(P=0.021<0.05)[6]。采用懸液芯片技術檢測基于“補腎生髓成肝”方案治療慢加急性肝衰竭患者血清，發現采用該方案可促使患者體內血管內皮生長因子(VEGF)表達上調、TGFβ1表達下調有助于減少肝細胞凋亡，有利于肝再生修復。“補腎生髓成肝”治療可通過促進干細胞因子(SCF)和肝細胞生長因子(HGF)上調表達而有利于促進肝再生修復。“補腎生髓成肝”治療可能通過促進γ-IFN分泌，發揮免疫調節、抗病毒、抗肝纖維化、抗肝癌變的作用。總之，“補腎生髓成肝”治療可通過調控肝再生相關的細胞因子表達，起到了調控肝損傷與肝再生失衡，發揮了抑制肝損傷，促進肝再生的綜合作用[7～9]。

本研究為真實世界研究，真實世界研究是指研究數據來自真實的醫療環境，反映實際診療過程和真實

條件下的患者健康狀況的研究。真實世界研究的數據來源非常廣泛，可以是患者在門診、住院、檢查、手術、藥房、可穿戴設備、社交媒體等多種渠道產生的海量數據。美國國會在官方網站上公布了《21世紀治愈法案》，批準關于利用“真實世界證據”(Real World Evidence)取代傳統臨床試驗進行擴大適應癥。該研究可采用非隨機的方式分配治療，可以納入復雜的、患有多種疾病的患者，允許臨床醫師根據病情和患者的全身狀況確定治療方案更能反映診療過程和患者治療結果的真實性，有一定臨床參考價值，作為RCT臨床試驗循證醫學證據的補充。本研究樣本量相對較小，有可能存在抽樣誤差，需要進行多中心大樣本量統計分析，并納入更多的統計量排除因素之間的交互作用，為基于補腎生髓成肝的中西醫結合治療方案治療乙型肝炎相關性肝衰竭的臨床推廣應用提供更高級別的循證醫學證據。