左乙拉西坦中間體LV30結晶母液回收的研究

劉曉光，張存莉，王 九，吳 陽，楊秋燕，王俊臣

(1．西北農林科技大學，陜西 楊凌 7121001；2．天方藥業有限公司，河南 駐馬店 463000)

左乙拉西坦(levetiracetam)是一種吡咯烷酮化學合成衍生物，是目前主流的抗癲癇藥物。對于兒童各型癲癇均有療效，尤其對于復雜局限性發作、肌陣攣發作等具有較好治療效果，且不良反應輕，是一種安全性好，療效佳的抗癲癇藥[1-2]。目前國內合成方法主要通過2-吡咯烷酮和2-溴丁酸甲酯為起始原料首先制得LV20，LV20與苯乙胺結合拆分制得LV30，再制得左乙拉西坦。現有的制備方法普遍存在收率低(30%)、光學純度低、污水排放量大等問題。LV30是左乙拉西坦的關鍵中間體，本研究的主要內容就是研究LV30母液的回收，提高收率[3-4]。

1 實驗所需儀器、設備和試劑

1.1 實驗試劑

甲苯、氫氧化鈉、鹽酸、R(+)-α-苯乙胺、三乙胺。

1.2 實驗中所采用的儀器和設備

電熱套、攪拌器、水式循環真空泵、蒸發器、電熱鼓風干燥箱、托盤天平。

2 回收路線

圖1 LV30母液回收工藝路線Fig.1 Process route for recovery of LV30 mother liquid

3 試驗方法

反應母液約450mL，減壓蒸餾濃縮,蒸出大部分甲苯，得到深棕色液體，滴加30%氫氧化鈉，分出的三乙胺和(+)-苯乙胺。將分層后的水層升溫至100℃，攪拌1h后使消旋，然后加入濃鹽酸酸化。析出固體，過濾，烘干得LV20，物質的量收率30%以上，質量符合要求。

4 實驗結果討論

將母液回收，一方面降低生產成本；另一個方面可以減少對環境的污染。本次試驗可以選擇氫氧化鈉、氫氧化鉀，選擇常用的氫氧化鈉將(R)-a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸轉變為消旋體a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。利用先進的分析測試方法，用HPLC對LV20回收反應過程進行全程跟蹤[5-6]，發現LV20在堿性條件發生消旋反應至38%時，無論如何延長反應時間，消旋反應將不再進行，但通過電加熱提高溫度，可以使消旋繼續進行。根據此現象，本研究不斷摸索反應溫度、時間與消旋程度的線性關系，經過數次的試驗跟蹤終于成功突破了這一技術難題，找出了溫度在120℃、反應4hr消旋物質的量收率達到98%，基本達到理論水平100%[7]，提高LV20回收率。具體試驗數據見表1。

表1 時間和溫度對LV20消旋轉化率影響Table 1 Effect of time and temperature on the conversion rate of LV20 racemization

由表1中的試驗數據可以看出，反應溫度、時間與消旋程度的存在密切的關系，溫度在120℃、反應4h消旋基本達到理論水平100%，提高LV20回收率。