曲克蘆丁生產中的精濾工藝優化

呂蘭亭,張建偉,王 九,張新成,余躍文,竇建華

(天方藥業有限公司制劑分廠，河南 駐馬店 463000)

1 現狀概述

曲克蘆丁，英文名：Troxerutin ,化學名稱：7,3',4'三羥乙基蘆丁，是以蘆丁為原料、經羥乙基化制成的半合成黃酮化合物，本品為黃色或黃綠色粉末；無臭；有引濕性，在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇中極微溶解，在三氯甲烷中不溶。

本品屬于毛細血管保護藥，具有抑制紅細胞和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同時能增加血中氧的含量，改善微循環，促進新血管生成以增進側支循環。目前以口服固體制劑、注射劑等劑型廣泛應用于臨床。

1.1 目前曲克蘆丁生產過程

蘆丁加入甲醇溶劑中，在堿性催化劑的作用下，與環氧乙烷發生醚化反應，反應結束后加酸中和調整pH值，然后加活性炭保溫過濾，濾液降溫結晶，結晶液離心甩濾得濕品，經真空干燥及粉碎后得曲克蘆丁產品。

化學方程式如下：

1.2 存在問題

由于曲克蘆丁所用主原料蘆丁，是從中草藥槐米中采取堿溶提取，酸沉結晶的工藝制備，缺乏精細過濾步驟，所以蘆丁中含一些果膠、粘液質等難過濾成分，現有曲克蘆丁生產的過濾工藝是用快開式過濾器的濾布粗濾，然后用鈦棒過濾器精濾，但由于難濾成分影響，精濾環節無法實現連續過濾，靠多次拆卸清洗濾器維持過濾，所生產出的曲克蘆丁產品達不到完全澄清的標準，給制劑生產將帶來了質量隱患。

本研究運用活性炭的助濾特點，通過考察不同用量活性炭的助濾效果，優化出曲克蘆丁的過濾工藝，最終實現精濾環節連續過濾、產品澄清度達到了中國藥典所要求的≤0.5號濁度標準液。

2 實驗方法

2.1 材料和設備

曲克蘆丁反應液(天方藥業曲克蘆丁生產線生產)，甲醇(渭南市渭河潔能有限公司)，活性炭(安徽寧國市恒達活性炭有限公司)，反應燒瓶、抽濾瓶、布氏漏斗、真空泵、快開式過濾器、鈦棒過濾器、澄清度檢查所需比色管和濁度標準液。

2.2 實驗室試驗

2.2.1 試驗方法

按預定量(1g、3g、5g、7g)稱取活性炭，在燒杯里緩慢潤濕到30 mL甲醇中，充分混懸后，倒入保溫布氏漏斗中真空抽濾，再取20mL甲醇將燒杯蕩洗后，合并到漏斗中抽干至無液滴滴出，將抽濾瓶內的過濾甲醇排空。取已調整好pH值并粗濾后的大生產反應液900mL于燒瓶內微回流狀態保溫，每次取出200mL倒入已加入1g活性炭的反應燒瓶內加熱至回流后，趁熱倒入有活性炭濾層的布氏漏斗中保溫過濾并記錄過濾情況和過濾時間，將濾液轉入燒杯慢速攪拌降溫(每次取200mL共4個樣按上述步驟相同操作)，降溫40℃左右待料液中有晶體出現后停攪拌，靜止1h后，慢速攪拌2min，靜置養晶5h。真空抽濾得曲克蘆丁濕品，稱重后放入真空干燥箱，控制真空度≤-0.07MPa、溫度60℃，干燥6h，即得曲克蘆丁產品。

2.2.2 產品澄清度檢查

分別取4個成品樣2.5g用純化水溶解并稀釋至50mL，與濁度標準液相比，其濁度不超過0.5號標準液即為溶液澄清。

2.2.3 結果與分析

助濾實驗結果見表1。

表1 助濾實驗結果

通過表1結果可以看出，助濾活性炭數量越多，過濾速度越快，但是由于活性炭對曲克蘆丁的吸附作用，造成4號試樣的產品收率比3號樣品少；1號和2號試樣因為過濾效果差無法連續過濾，在更換濾紙過程中發生析晶損失和粘附損失，造成收率明顯偏低；1號試樣之所以不澄清，是因為多次更換濾紙，導致過濾前液體混入過濾液所致，此種情況也是曲克蘆丁工業化產品不澄清的原因。

為了考察活性炭助濾在大生產上的應用效果，擬選擇試樣3的加炭量，進行工業化生產驗證。

2.3 生產驗證

2.3.1 驗證方法

取3kg活性炭緩慢潤濕到裝有50kg甲醇的容器中，用真空將活性炭潤濕液抽入脫色罐，攪拌下再抽入100kg甲醇，使活性炭均勻混懸于甲醇中。用輸送泵經過濾管道將活性炭甲醇混懸液壓入鈦棒過濾器并循環過濾，循環至濾器后管道視盅內濾液澄清，用氮氣并吹干濾器，在鈦棒表面形成活性炭助濾層。

轉移收集脫色罐甲醇，騰空脫色罐。將醚化反應液溫度降低到≤75℃，通過盤布式過濾器保溫過濾至脫色罐，攪拌下加酸調整pH值≤6.0，升溫至回流10min。將脫色罐反應液輸送至有活性炭助濾層的鈦棒過濾器并循環過濾，直至濾器后管道視盅澄清，將澄清濾液輸送至結晶罐，接下來按現行生產工藝生產：結晶→養晶→離心甩濾→真空干燥→粉碎→包裝。

2.3.2 新舊過濾工藝流程對比

原工藝：醚化反應液 → 降溫 → 盤布過濾至脫色罐 → 加酸調pH值 → 加活性炭 → 升溫回流 → 鈦棒濾器過濾 →多次拆卸清洗過濾器及鈦棒 → 結晶罐 。

現工藝：醚化反應液 → 降溫 → 盤布過濾至脫色罐 → 加酸調pH值 → 加活性炭 → 升溫回流 → 預制有活性炭助濾層的鈦棒濾器循環過濾 → 觀察視盅內澄清 → 結晶罐 。

2.3.3 結果與分析

三批產品按《中國藥典2015版》二部、四部進行檢驗。，優化前、后結果見表2。

表2 優化前、后結果

通過表2可以看出，過濾工藝優化前后，過濾速度明顯加快，主要是因為優化后實現連續過濾，節省了拆洗安裝鈦棒過濾器的時間，產品平均收率也提高2.1%，是因為優化后消除了拆卸清洗過濾器時造成的反應液浪費損失。產品澄清度、含量、其他羥乙基蘆丁組分均符合2015版中國藥典曲克蘆丁質量標準要求。

3 結論

用預制有活性炭助濾層的鈦棒過濾器過濾曲克蘆丁反應液，所采用方法在工業化生產中容易獲得、應用方便，有效解決了因反應液中含有果膠、粘液質及合成副產物等成分造成精濾困難的問題，曲克蘆丁產品的澄清度也由以前的微混變為現在的澄清，說明產品中一些形成渾濁的物質得到有效去除，口服固體制劑溶出效果因此得到改善，同時，為精制生產注射用曲克蘆丁解決了精濾障礙。