肝癌缺失基因—1在結腸癌中的相關性研究

張文思 陳吉

【摘要】結腸癌是人類消化系統中最為常見的惡性腫瘤之一，其發病率和致死率逐年上升，根據相關數據統計顯示，結腸癌是導致美國第3大常見的癌癥及死亡原因之一，我國結腸癌的發病率位于惡性腫瘤的第3位，嚴重威脅了人類的健康。近些年許多研究表明，肝癌缺失基因-1（DLC-1）的改變對于結腸癌的發生、發展及預后發揮著至關重要的作用，更有可能成為結腸癌分子靶向治療的潛在靶點。本文將就DLC-1及結腸癌的相關研究進展及展望做一綜述。

【關鍵詞】消化系腫瘤；結腸癌；肝癌缺失基因-1

【中圖分類號】R737.14 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2018.06.16..02

結腸癌起源于腸黏膜上皮細胞，是一個多步驟、多因素綜合作用的復雜生物學過程，是一種“黏膜-腺瘤-癌”序列演變的病理學發病模式。

1 DLC-1基因的發現及結構

1.1 RhoGAP結構域

DLC-1發揮生物學活性的主要結構域，它可以催化有活性的GTP向失活的GDP結合形式轉化，下調Rho蛋白，在DLC-1基因相關的腫瘤抑制功能方面發揮了重要作用。這個GDP / GTP循環至少受三種類型的影響因子蛋白調節，包括鳥嘌呤核苷酸分解抑制劑（GDIs），鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）。

1.2 SAM結構域

位于DLC-1基因的N-端，一些SAM結構域蛋白以同源或異型的方式與其他SAM結構域相互作用，分別形成寡聚體或多蛋白復合體，也可結合DNA及RNA。有報道稱，SAM結構域參與調解細胞形變及運動，對自身Rho GAP的催化活性有抑制作用。

1.3 START結構域

位于DLC-1基因的C-端，是一個保守的脂質結合位點。目前，哺乳動物中已發現的START結合蛋白共有15種，以st AR及MLN64最具有代表性。

2 DLC-1基因相關研究

DLC-1通過影響Rho家族GTP酶和粘著斑蛋白在細胞增殖、細胞形態和遷移的信號轉導途徑中發揮重要作用，表明DLC-1可能參與調節細胞骨架重排和形態發生[1]。通過用肌動蛋白細胞骨架抑制劑細胞松弛素D處理細胞阻斷膜突起，表明完整的細胞骨架組織重要地參與DLC-1介導的形態學變化。

在卵巢上皮性癌低表達的過程中，DLC-1通過使FAK及p130Cas去磷酸化，從而在癌細胞浸潤轉移中發揮作用[2-4]。Huang W等首次證實了異位表達DLC-1可通過靶向EGFR/Akt/NF-κB途徑誘導線粒體凋亡，抑制EMT和相關過程。

3 DLC-1在結腸癌中的相關研究

一般來說，有三種機制可以導致基因沉默，即突變、基因組缺失和啟動子甲基化，突變由于發生率低而被有效排除，這意味著基因組缺失或啟動子甲基化是DLC-1基因表達或失活改變的主要原因。

Peng等發現DLC-1啟動子在腸癌組織中被甲基化后，DLC-1的mRNA表達降低。在結腸癌進展期間，DLC-1啟動子區的甲基化水平逐漸升高，并且存在著細胞色素甲基化擴展。數據表明，甲基化誘導的DLC-1表觀遺傳沉默參與結直腸腫瘤的發生，并且與Duke's階段和KRAS突變有很強的相關性。

Wang等研究結果顯示，DLC-1的腫瘤抑制效應與細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）的表達有關，而Cyclin D1是Wnt/β-catenin信號通路的靶基因，腫瘤抑制基因DLC-1可能通過調控Wnt/β-catenin信號通路誘導細胞凋亡，抑制細胞生長和侵襲，但這個過程的確切細節仍然未知。

Du J等研究表明，miR-382-5p與DLC-1表達水平之間呈負相關。Xiao P等研究表明，miR-429可能直接抑制DLC-1蛋白表達而調節細胞增殖，具有致癌作用。Cui H等發現，miR-483在結直腸癌中可以抑制DLC-1的表達，與正常對照相比，CRC患者具有顯著更高的血清miR-483-5p水平。Wu等研究表明，CRC組織中miR-141水平與DLC1表達水平之間的負相關性，MiR-141過表達促進體外和體內細胞生長、細胞周期進展和Lovo細胞侵襲。

Jin等研究表明，DLC-1基因抑制細胞生長部分歸因于干擾細胞周期進展。

4 結 論

許多研究表明，DLC-1基因是一種新型抑癌基因，在結直腸癌發生發展中的具體作用機制需要進一步研究，重點應該是了解DLC-1的調控機制以及DLC-1影響細胞增殖和遷移的分子機制。DLC-1的抗癌特性可能具有臨床應用，可能對結直腸癌具有治療及預后價值。篩選上調DLC-1基因表達的飲食、藥理學試劑及設計可模擬DLC-1作用并抑制腫瘤進展的小分子有可能開發出用于化學預防和治療的藥物。隨著深入的體內外試驗、分子機制和信號通路研究，針對DLC-1基因的結腸癌治療，相信具有良好的應用前景。

參考文獻

[1] Yuan B Z，Miller M J，Keck C L，et al.Cloning，characterization，and chromosomal localization of a gene frequently deleted in human liver cancer （DLC-1） homologous to rat RhoGAP[J].Cancer Res，1998，58 （10）： 2196-2199.

[2] Kim T Y，Vigil D，Der CJ，et al.Role of DLC-1，a tumor suppressor protein with RhoGAP activity，in regulation of the cytoskeleton and cell motility[J].Cancer Metastasis Rev，2009，28（1-2）： 77-83.

[3] Li G，Du X，Vass WC，et al.Full activity of the deleted in liver cancer 1 （DLC1） tumor suppressor depends on an LD-like motif that binds talin and focal adhesion kinase （FAK）.Proc Natl Acad Sci U S A，2011，108（41）： 17 129-17 134.

[4] Ko FC，Yeung YS，Wong CM，et al.Deleted in liver cancer 1 isoforms are distinctly expressed in human tissues，functionally different and under differential transcriptional regulation in hepatocellular carcinoma.Liver Int，2010，30（1）： 139-148.

本文編輯：王雨辰