不同劑量阿托伐他汀短期對急性冠脈綜合征患者血漿血紅素加氧酶—1的影響

馬瑞 張畔畔 彭松 郭祥富 魏國良 郭穎 李四輝 吳繼雄

【摘要】目的 探討不同劑量阿托伐他汀短期治療對急性冠脈綜合征患者血漿血紅素加氧酶-1的影響。方法 對246例ACS患者，入院后給予冠心病二級預防藥物及低分子肝素抗凝，根據口服阿托伐他汀（立普妥）劑量不同隨機分為A組（20 mg）、B組（40 mg）、C組（60 mg），3月后改常規劑量（20 mg）口服，隨訪8～24月，以死亡為終點事件。結果 1.ACS患者短期應用阿托伐他汀能顯著上調血漿HO-1，血漿HO-1在第七天、第十四天上調幅度與立普妥劑量呈線性相關（A組：123.06±15.12 ng/L、180.52±21.13 ng/L；

B組：170.12±24.15 ng/L、223.41±19.82 ng/L；C組：193.31±21.12 ng/L、261.24±32.16 ng/L），具有統計學意義（P<0.05）。2.隨訪8～24月，一年內再住院患者A組較B組、C組明顯增高，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 阿托伐他汀短期強化治療ACS患者，上調血漿HO-1濃度，抗炎、抗動脈粥樣硬化加強，ACS患者再住院率下降。

【關鍵詞】冠心病；ACS；阿托伐他汀；立普妥；血紅素加氧酶-1

【中圖分類號】R541.4 【文獻標識碼】B 【文章編號】ISSN.2095.6681.2018.06.16..02

【Abstract】Objective To study the effect of atorvastatin in patients with short-term therapy on plasma heme oxygenase-1 in acute coronary syndrome.Methods 246 patients with ACS，Secondary prevention of coronary heart disease after admission drugs and low molecular weight heparin，according to Oral atorvastatin （Lipitor） different dose were randomly divided into group A （20 mg），group B （40 mg），C group （60 mg），3 months after the change in routine （20 mg）oral dose，8 to 24 months of follow-up，in death as the end point.Results 1.ACS patients with short-term use of atorvastatin can significantly increase plasma HO-1，Plasma HO-1 on the seventh day、 fourteenth day rate increases with Lipitor dose linear correlation（ group A：123.06±15.12 ng/L、180.52±21.13 ng/L；group B：170.12±24.15 ng/L、223.41±19.82 ng/L；group C：193.31±21.12 ng/L、261.24±32.16 ng/L），Statistically significant（P<0.05）.2.Follow-up 8 to 24 months，re-hospitalization of patients within one year of group A was significantly higher than in group B and group C，with statistical significance（P<0.05）.Conclusion Atorvastatin short-term intensive therapy in patients with ACS，increased plasma concentrations of HO-1，anti-inflammatory、anti-atherosclerotic strengthen，ACS patient readmission rate decline..

【Key words】Coronary Heart Disease；ACS；Atorvastatin；Lipitor；Heme oxygenase-1

冠心病已成為威脅人類健康的頭號殺手，具有發病率高、死亡率高、進展快的特點，尤其急性冠狀動脈綜合征（Acute coronary Syndrome ACS）。斑塊破裂、出凝血不平衡，引起冠脈阻塞是ACS的病理生理基礎，炎癥因子參與動脈粥樣硬化形成、發展和斑塊破裂諸多環節。近年陸續報道：膽紅素和他汀類藥物都具有抗炎、抗補體、抗氧自由基、抗脂質氧化、防止動脈粥樣硬化的作用[1]。血紅素加氧酶-1（heme-oxygenase HO-1）作為膽紅素的限速酶，它表達高低可間接反映動脈粥樣硬化程度。本研究通過對急性冠脈綜合癥患者口服不同劑量的阿托伐他汀，探討他汀類藥物的抗炎作用與藥物劑量的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2016年3月我科住院收治的ACS患者246例，所有入選患者均符合美國心臟病學會和美國心臟協會（ACC/AHA）制訂的ACS的診斷標準。其中男134例，女112例，平均年齡67.45±12.34歲。所有患者入院后給予冠心病二級預防藥物和低分子肝素抗凝治療。根據口服阿托伐他汀（立普妥，批準文號：國藥準字J20120050）劑量不同，隨機分為A組（阿托伐他汀20 mg，n=96）；B組（阿托伐他汀40 mg，n=82）；C組（阿托伐他汀60 mg，n=68），3月后改常規劑量（20 mg）口服維持，門診或電話隨訪8～24月，以死亡為終點事件。合并活動性感染、肺結核、嚴重肝腎功能衰竭、惡性腫瘤、免疫性疾病等患者除外。

1.2 數據測定

所有入選ACS患者于住院后第一天、七天、十四天，清晨空腹抽肘靜脈血20 mL，室溫下搖勻、靜置20 min后離心（3000 r/min×5 min），分離血清，吸取上清液0.2 mL置于依次編碼試管，放入-80℃冰箱待測。標本收集完成，采用ELISA法，一次性成批測定血紅素加氧酶-1的水平，操作步驟嚴格按試劑盒說明書（我院檢驗中心人員協助完成），其他生化指標由我院檢驗中心測定。

1.3 統計學方法

所有數據采用統計學軟件SPSS 16.0進行統計分析，計數資料采用百分數（%）表示；組間計量資料比較采用t檢驗；多組間比較采用方差分析（ANOVA）；分類資料采用x2檢驗；計量資料采用均數±標準差（x±s）表示； P≤0.05有統計學意義。

2 結 果

2.1 冠心病ACS患者入院時各組間病人基本情況

見表1。

2.2 冠心病ACS患者在不同時間點血清HO-1表達和隨訪8～24月Mace事件

見表2。

3 討 論

膽紅素作為肝臟代謝產物，具有抗炎抗補體、抗脂質氧化作用，與冠心病發病率呈負相關[2]，血紅素加氧酶-1（heme-oxygenase，HO-1）是膽紅素代謝的限速酶，在正常狀態下內皮細胞、血管平滑肌中小量表達，在缺血缺氧、炎癥反應、ox-LDL等情況下誘導表達，提高細胞抗損力，維持細胞正常功能。表達高低與抗炎、抗增殖、抗動脈粥樣硬化程度呈正相關[3]。立普妥在他汀類藥物中循證依據充分，具有調脂、抗炎癥因子、抗氧化、修復損傷內皮細胞、穩定斑塊等多重作用，在ACS的防治中取得了良好的功效。

本研究對246例ACS患者數據統計得出：ACS患者短期應用阿托伐他汀能顯著上調血漿HO-1的表達而發揮抗炎、抗動脈粥樣硬化作用，血漿HO-1的上調幅度與立普妥劑量呈線性相關，具有統計學意義，與Tzong SL等[3]研究結果相符。炎癥反應消除快慢與HO-1活性大小有關，炎癥反應重可引起冠脈痙攣、斑塊穩定性差，Maces事件發生率高等。電話或門診隨訪8～24月得出，一年內急性冠脈綜合癥患者再住院A組較強化治療（B、C）組明顯增高，具有統計學意義，死亡患者在A組3人，B組0人，C組1人，組間比較無統計學意義，可能與病例數偏少或隨訪時間短或部分病人在家猝死未告知等因素有關，結果與 Moni A[4]結論吻合。

從本研究得出：阿托伐他汀短期強化治療ACS患者，上調血漿HO-1濃度，抗炎、抗動脈粥樣硬化加強，ACS患者再住院率下降。但血紅素加氧酶-1在多大范圍內對血管保護作用最強，隨著他汀劑量加大、時間延長，HO-1的表達是否繼續呈線性上升？仍需進一步探索。

參考文獻

[1] Murakami，Kazuo，Tomikazu Fukuoka.Ps 02-13 Anti-atherosclerotic Effect Of Mild Bilirubin Elevation Is Masked By The Confounding Factor Of Fatty Liver And Abdominal Obesity In The Apparently Healthy Japanese Middle-aged People[J].Journal of Hypertension34（2016）：e107-e108.

[2] Huang Y Y，Chen R，Liu Z Y.Relationship between bilirubin level and coronary artery lesions in elderly patients with coronary heart disease complicated with diabetes mellitus[J].Practical Geriatrics，2016.

[3] Tzong SL，Chieh BS，ohn YJ.et al.Simvastatin Induces Heme Oxygenase-l：A Novel Mechanism of Vessel Protection[J].Circulation.2004；110：1296-1302.

本文編輯：王雨辰