進入醫用塑料領域所必須了解的問題

文/本刊記者 Matthew H. Naitove

Saint-Gobain公司醫用零部件業務經理Robert Schwenker

一家醫用塑料訂制加工商提醒已在該領域中或想要進入的那些廠家，監管趨勢使這個要求高的市場領域增加了復雜性和風險性。理解四個關鍵問題的答案會有助于澄清這些問題。

但是沒有玫瑰花是不長刺的。進入醫用塑料加工行業需要在質量體系、法規遵從、材料和設計理解以及與供應商和客戶的關系上，達到一定的成熟水平，這些都會帶來巨大的成本和行政負擔——這兩者都在逐年增加。

這就是Saint-Gobain高性能塑料公司（總部位于美國俄亥俄州Solon）流體系統部門醫用部件業務經理Robert Schwenker所傳達的信息。該公司是一家提供全方位服務的醫用塑料訂制擠塑商和注塑商，并且還配制一些自己的材料。2018年4月，Schwenker在賓夕法尼亞州約克Engel機械公司總部的最新醫學研討會上向參會的近100家加工商做了演講。

他對當前或未來的醫用加工商的警示信息歸結為如下四個“問自己的問題”：你的質量體系是否與供應鏈發展保持同步？誰真正在制造醫用設備？在顆粒物、初始細菌或設計控制方面，你是否“超出書本思考”？你是正在參與供應鏈，或是剛剛進入供應鏈中？

質量和監管負擔增加

Schwenker通過指出醫用塑料制造業的監管趨勢開始他的演講：

1.自2011年以來，每年的FDA警告函數量大幅增加，2011～2015年平均為134個，高于2006～2010年的83個。

2.每年FDA的檢查數量也呈上升趨勢。從醫用塑料加工商的角度來看，特別重要的是與產品和過程控制以及設計控制相關的FDA檢查數量不斷增加。

3.2016年對ISO 13485醫用質量標準的修訂，首次明確要求機構組織遵守所有適用的法規要求。在此之前，該標準不包括監管部分。

Schwenker指出，與質量和監管體系相關的SG＆A（銷售、綜合和管理）成本估計已經占到6%～23%，并且還會升高。Schwenker認為，這就是對醫用設備制造外包增長率的估計每年超過10%的原因之一。“醫用設備OEM不僅在尋求利用供應鏈的制造能力，而且他們也希望將質量和監管風險外包出去。” Schwenker說道。

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Schwenker表示，與此同時，訂制加工商在OEM級別上面臨更高的質量預期。“15年前，首個產品部件足以用于產品發布，且初始生產運行可能被認為是‘暫時的’；10年前，改進的測量系統考慮了更關鍵的尺寸，并且在3次生產準備PQ（性能合格）后的驗證通常是成功的；5年前，在進行客戶規定的驗證程序之前，幾乎所有的新部件都需要CpK和IOQ（安裝/操作合格認證）。

“今天，制造商擁有設備和設施的驗證計劃，以及明確的新產品計劃，所有這些都延長了交貨時間。模具構建和測試后的6個月驗證并不罕見。此外，客戶要求提供供應和質量協議。”

Schwenker指出另一個問題是，對認證過的醫用生產過程進行改變費用昂貴。“加工商如何能夠負擔得起可提高質量的新技術的實施呢？他們被困住了，畢竟保持原有過程要比嘗試改進過程更容易。為此，加工商需要主動地開發一種管理變化的方法，而不能處于被動的狀態。” Schwenker說道。

作為一家醫用產品注塑商和擠塑商，Saint-Gobain公司流體系統部門面臨著越來越多的監管、質量和行政負擔

制造醫用設備還是零部件

這個看似簡單的問題正越來越難以回答，而且監管的影響也很大。法規授權FDA監管“設備”而不是零部件。但現在FDA將“成品設備”解釋為包括所謂的“附件”。2016年12月30日，FDA發布了指南1770，將“成品設備”（根據21 CFR820.3）定義為“任何設備或任何適合使用或能夠運作的設備附件，無論它是否被包裝、貼標簽或消毒。”

指南1770進一步將附件定義為“一種成品設備用于支持、補充和/或增強一個或多個母設備的性能”。根據Schwenker的說法，該定義可能會擴展到包括制造設備中使用的夾具，即使它們根本不接觸患者。

自2012年10月起，所有的合同制造商和成品設備的消毒商必須在FDA注冊。業內有一種看法，認為醫用“零部件”制造商沒有任何監管義務——那是購買零部件的“成品設備”制造商的責任。但是1996年10月7日實施的FDA質量體系最終規則（61 FR 52609）、指南1770指出：已經被制造或組裝的裝置，并且只需要被購買者/制造商消毒、拋光、檢查和測試或者包裝或貼上標簽的設備顯然不是零部件，而是處于立刻可以被使用的狀態，因此符合“成品設備”的定義。

因此，Schwenker指出，只需要進行消毒、拋光、測試、包裝或貼標即可投入使用的零部件實際上是成品設備，因此有必要對生產者施加所有相關的監管責任。

顆粒物、初始細菌、設計控制

如果一個加工商能夠在一家“設備”制造商不斷擴大的保護傘下避免倒閉，那Schwenker會說，“恭喜，你是一家零部件制造商。但是你并沒有走出困境。”影響所有醫用塑料加工商的三個發展趨勢是顆粒物、微生物量和設計控制方法。除非你對這些問題提前計劃，否則你會因它們不合規而受到監管的懲罰。”Schwenker警告說。

通常醫用零部件制造商試圖通過安裝凈化室來管控顆粒物，但是沒有一個控制和監控計劃的凈化室只是一個擺設

自2012年以來，FDA一直在發布更具體的顆粒物指南。它們必須在源頭進行管控，因為顆粒物一旦存在就難以消除，零部件上的任何顆粒物都會嚴重影響成品設備的下游生產。

Schwenker表示：“通常，零部件制造商會嘗試通過安裝凈化室來管控顆粒物。但是，沒有控制和監控計劃的凈化室實際上只是一個擺設。”所需的計劃包括以下內容：采用擦拭程序控制原材料和設備，良好的凈化室操作和凈化服，HVAC控制和監控以及年度認證，設施消毒計劃，采用規定的等級監測凈化室環境，設施認證，凈化室泄漏后的啟動程序，驗證計劃來管理變化。

“最大的顆粒物來源是人類，”Schwenker說，“因此我們可以通過自動化來最大限度地減少人為干預；可以用凈化服、帽子和手套來遏制人體顆粒物；可以讓進入凈化室的人在吹風室中去除顆粒物。”

在機器方面，Schwenker建議采取的措施包括：使用全電動注塑機，對易于清潔的表面使用抗靜電涂料，用塑料覆蓋軟管和線路，使用防護罩保護設備和控制氣流，以及通過夾具單元確保控制氣流。

“更大的問題是，”他警告說，“你怎么評估這些措施的作用呢？”為此，你需要仔細監測凈化室內的環境條件。

如果顆粒物是“無活力”的污染物，那么也存在“有活力的”污染類別，被稱為初始細菌。包括活的細菌，或菌落形成單位（CFU）和死細菌的細胞壁，它們可含有將在患者中引起生物反應的內毒素。內毒素可以通過洗滌去除，消毒不會減少它們的影響。

初始細菌的來源包括人類、材料、HVAC系統、水和空氣管線以及清潔系統。“就像你家里一樣，如果沒有定期監控，那細菌就會滋生。”Schwenker說。

第三個日益受到關注的領域是零部件級別的設計控制。“在新的ISO 13485：2016版本中，需要更加透徹地理解與CFR 820更加匹配的設計控制。”Schwenker指出，“新的趨勢集中于風險評估的概念。”

零部件制造商的設計控制有兩個要素：“使用的知識”，它影響材料推薦；“可制造性的審查”，涉及模具和流程。

“雖然零部件制造商不對醫用設備的功能負責，但是他們的服務可能包括材料和制造的推薦。”Schwenker指出，“作為供應鏈合作伙伴，其推薦材料的能力需要具備一定的產品‘使用的知識’。”此外，還要求零部件制造商開發自己的供應商管理計劃，這可能涉及材料風險評估和穩定性測試、材料合規性數據、生物相容性測試數據、監管監控和商定的變更管理程序。

在審查模具和工藝的可制造性時，了解潛在的失效模式并制定適當的保障措施至關重要。Schwenker說：“你需要提前做更多的工作，以確保你的準確性。在前期耗費最多的將是時間。”

Schwenker的結論是：你需要管理制造部件以外的事；你需要在供應鏈中監控并隨時了解情況，包括你的材料供應商和將使用你零部件的醫用設備公司；你需要深入了解材料的性能，這需要對話。