光控大腦

蘇瓊山

神經元的奧秘

在電影《黑衣人》中，威爾·斯密斯處理完外星人出沒的現場后會掏出一個電子筆形狀的閃光器，讓人圍觀，然后強光一閃，圍觀者的短時記憶就會被刪除，不再記得遭遇外星人的經歷。

奇異的閃光器只是科幻電影中的一種道具，那么在現實中，真的存在用光來控制大腦的技術么？

生物學的研究認為，人類的大腦就像由許許多多個電子元件構成的復雜電路，每一個神經細胞都像是一個電子元件，所以又被稱為“神經元”。

神經元相互聯系，構成了極其復雜的神經網絡。神經元不僅可以依靠微電極的電流來直接激活，也可以通過間接的方法加以控制。比如，神經細胞的細胞膜上有許多種蛋白質，有的蛋白質可以控制鈉、鉀等陽離子在細胞內外的濃度，被稱為“離子通道”。“離子通道”通過控制陽離子跨過細胞膜的流量，能夠控制神經元電荷的積累，實現神經細胞的“興奮”或“抑制”。

科學家設想：如果用光可以“打開”或者“關閉”“離子通道”，讓細胞外的陽離子流入或流出，實現神經細胞的“興奮”或“抑制”，那么，小小的光子就可以“四兩撥千斤”，控制大腦中的神經細胞。

但如何讓神經細胞中的“離子通道”具備光敏感性呢？生物學家想到了利用遺傳工程來做到這一點。

光遺傳學技術的誕生

我們知道，每個細胞都帶著一份遺傳信息DNA，如果生物學家能修改DNA，把光敏蛋白（即對光照敏感的蛋白質，光照可以使之變形）的基因加進去，那么細胞就會自動制造出光敏蛋白，這樣，用光就可以直接控制細胞的活動。

在遺傳學中，修改DNA的方法有很多，最傳統的辦法就是利用病毒。在生命進化過程中，病毒早已發明出DNA“修改術”，可把宿主細胞的DNA切斷，插進一段代碼，這樣宿主細胞就可以為自己服務了。當然，生物學家會事先拆解病毒，把有害的“代碼”去掉，添上制造光敏蛋白的“代碼”，當病毒感染神經細胞后，就會自動制造光敏蛋白了。

所以，通過遺傳工程，將光敏蛋白植入神經細胞，使其作為后者的“離子通道”，然后用光照來激活或者抑制神經細胞，這就是光遺傳學的原理了。

2005年，美國斯坦福大學的生物學家首次在實驗室中實現了這種原理。他們使用病毒作為載體，將一種天然的海藻蛋白質“ChR2”傳染到老鼠的神經細胞中，“ChR2”是可以響應藍光的“離子通道”。

我們知道，大腦的不同腦區負責不同的功能，所以生物學家將傳導藍光的光纖插入到小鼠的不同腦區，就會開啟大腦不同的功能。比如，老鼠在做美夢的時候，打開特定腦區的藍光，老鼠們會陷入狂暴，開始瘋狂地打斗，而燈光一關閉，它們就馬上恢復了正常。在實驗中，“ChR2”的激活非常迅速，足以在毫秒時間內控制神經細胞的“開”和“關”。

當然，生物學家發明光遺傳學技術不只是為了讓老鼠們打斗，他們通過這種方法，研究了負責小鼠打斗行為的腦區，為我們理解大腦的運作機理提供了有力證據。

改善視力和聽力

光遺傳學在醫學上最直接的應用就是治療由于視網膜病變引起的視覺退化。美國麻省理工學院的生物學家就成功地將光敏蛋白傳染到老鼠體內本來不感光的雙極細胞中，這樣，當老鼠視網膜中能夠感光的光感受器細胞退化后，大腦仍然可以利用雙極細胞來看到外面的世界。而世界上首例光遺傳學臨床應用也是治療由于視網膜色素變性（一種遺傳性視網膜感光細胞退化疾病）引起的視力下降。2016年初，美國一名因視網膜色素變性而失明的婦女前往達拉斯的一家醫院，醫生將含有光敏感“離子通道”基因的病毒注射到眼內，從而誘導她的視網膜神經節細胞（視網膜的最內層細胞）產生光敏蛋白，進而重新感受到外界的光線。

受此啟發，美國艾爾建醫療公司（美國500強企業）也開展了臨床實驗，研發效率更高的病毒來傳遞光敏蛋白基因。另外，法國眼科疾病基因療法公司也計劃在2018年開始光遺傳學治療視網膜色素變性的臨床試驗，因為過度的藍光會損傷視網膜，他們計劃使用改良的光敏通道蛋白來響應紅光而不是藍光。

除了視覺外，還有許多其他疾病可以通過光遺傳學技術來治療。比如，全球有5%的人患有聽力障礙，目前，最有效的醫治耳聾問題的方法就是人工耳蝸植入，其原理是通過人工耳蝸這種電子裝置將聲音轉換為一定編碼形式的電信號，然后通過植入體內的電極來刺激螺旋器，從而恢復部分聽力。然而，目前臨床上應用的人工耳蝸對聲音的分辨率不高，在復雜噪聲的環境中的聽力會受到影響，最典型的例子就是無法欣賞音樂。

為了改善治療效果，德國哥廷根大學的生物學家正嘗試使用光遺傳學技術來代替人工耳蝸，他們正在研究一種將光敏“離子通道”放入耳蝸細胞的方法，先將聲音信號轉化為光，再將光導入耳蝸，使得耳蝸重新獲得對聲音的感知。

癌癥患者的福音

又比如，硅谷的一家初創公司則計劃將光遺傳學應用于疼痛治療上。由于疼痛神經末梢位于皮膚表面以下，則治療時可利用病毒載體，將藍色光敏的氯離子通道基因并入到患者慢性疼痛的皮膚中。然后患者可以使用靈活的LED貼片來刺激皮膚，使氯化物流入該區域的細胞并降低其疼感。顯然，相比于永遠關閉傳輸疼痛的神經，光遺傳學的優勢在于保持患者的觸覺。這種方法在老鼠實驗中已經獲得成功。

另外，光遺傳學還可用于癌癥的治療。眾所周知，腫瘤周圍有免疫抑制的微環境，會導致免疫治療效果不佳，背后的機制與細胞內鈣離子濃度的降低有關。如何控制細胞內的鈣離子濃度？美國羅徹斯特大學的生物學家就想到了光遺傳學的方法，即用光來作為引導鈣離子的媒介，在特定地方給予光刺激，使鈣離子從細胞外流入細胞內，從而激活免疫系統。

于是，他們把這一設想付諸實踐，在患有黑色素瘤的老鼠上驗證。老鼠的耳朵上長有黑色素瘤，他們在小鼠的長瘤處綁可以放出藍光的二極管，在小鼠體內輸入基因改造過的、可以釋放“離子通道”的細胞毒性T淋巴細胞。結果顯示，老鼠的腫瘤明顯縮小。

盡管光遺傳學進展十分迅速，但仍處于發展階段。在這十年中，光遺傳學已經能夠讓神經回路更易操縱，幫助生物學家明確某些神經細胞對某神經回路的意義，或者有了某些臨床應用。在今后，光遺傳學還會繼續發展，也許有一天，人們身上會裝上光纖和LED，那時，控制神經細胞就像開關電腦那樣簡單。