A型肉毒毒素對腦出血后下肢肌痙攣患者的影響

張穎，魏簡匯，翟保同，鄭芝欣

（鄭州大學附屬醫院南陽醫院 西藥科，河南 南陽 473000）

腦出血指非外傷性腦實質內血管破裂引起的出血，主要由糖尿病、高血壓及高血脂等腦血管病變引起，患者多在情緒激動、用力時突然發病，具有病死率高、并發癥多的特點[1-2]。下肢肌痙攣是腦出血的一種常見并發癥，主要由上運動神經元損傷引起的反射機制異常造成，患者肌肉運動反射弧受損，肌張力發生改變，表現出亢進、肌無力及陣攣等癥狀[3-4]。A型肉毒毒素的主要組成成分是A型肉毒結晶毒素，能夠促使肌肉發生松弛性麻痹，已被廣泛應用于肌肉痙攣的臨床治療中。本研究對腦出血后下肢痙攣患者給予A型肉毒毒素治療，旨在明確其對患者下肢肌痙攣的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月-2015年8月于鄭州大學附屬醫院南陽醫院收治的腦出血后下肢痙攣患者104例。依據隨機數表法分為觀察組和對照組，各52例。觀察組患者中男性31例,女性21例；年齡28～76歲，平均（61.4±10.5）歲；合并高血壓33例、糖尿病17例、冠心病11例；對照組患者中男性33例，女性19例；年齡29～75歲，平均（63.2±9.5）歲；合并高血壓32例、糖尿病19例、冠心病9例。納入標準：①符合腦出血診斷標準，且經頭顱CT或MRI證實；②病程≤6個月。排除標準：①肉毒毒素或酒精過敏者；②心、肝及腎功能嚴重障礙；③認知障礙或意識障礙；④無法配合研究者。本研究經醫院倫理委員會批準同意，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

觀察組給予A型肉毒毒素（蘭州生物制品研究所，國藥準字S10970037，規格50 u），脛后肌注射50～100 u，比目魚肌和腓腸肌注射100～200 u，單個位點注射劑量＜50 u，總劑量＜600 u。對照組給予50%酒精，注射位點與觀察組一致，單個位點注射劑量 ＜0.5 ml，總劑量 ＜10 ml。

1.3 觀察指標

分別于治療前和治療后1周、1個月、6個月及12個月采用改良痙攣評定量表（modified ashworth scale, MAS）評價患者下肢肌痙攣程度，采用運動功能評定量表（Fugl-meyer, FM）評估患者的運動功能，采用Berg平衡量表（berg balance scale, BBS）評估患者靜態和動態下的平衡功能。測定患者步速、步行10 m直線距離所需時間和起-坐3 m時間，取3次測量值的平均值。采用肌電儀測定患者肌電信號，明確肌張力變化，手動測量患者被動關節活動度。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0統計學軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用重復測量設計的方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的MAS、FMA及BBS評分比較

兩組患者治療前后的MAS、FMA、BBS評分比較，采用重復測量設計的方差分析。結果如下：①不同時間點間的MAS、FMA及BBS評分比較，差異有統計學意義（F=716.612、93.125和162.651，均P=0.000）；②兩組患者治療前后的MAS、FMA及BBS評分比較，差異有統計學意義（F=345.323、60.681和76.546，均P=0.000）；③兩組患者治療前后MAS、FMA及BBS評分的變化趨勢比較，差異有統計學意義（F=80.837、15.340和10.870，均P=0.000）。見表1和圖1。

表1 兩組患者治療前后的MAS、FMA及BBS評分比較 （n =52，分，±s）

表1 兩組患者治療前后的MAS、FMA及BBS評分比較 （n =52，分，±s）

治療前 治療后1周 治療后1個月MAS評分 FMA評分 BBS評分 MAS評分 FMA評分 BBS評分 MAS評分 FMA評分 BBS評分觀察組 2.71±0.23 16.39±3.92 30.30±4.81 2.03±0.17 19.28±3.45 35.12±4.37 1.65±0.22 22.34±4.09 40.24±5.10對照組 2.69±0.25 16.50±4.03 29.38±4.72 2.44±0.26 17.36±4.10 32.80±4.45 2.08±0.19 19.35±4.24 36.01±5.01組別治療后12個月MAS評分 FMA評分 BBS評分 MAS評分 FMA評分 BBS評分觀察組 1.35±0.18 26.38±4.48 45.30±5.13 1.13±0.15 28.98±4.59 48.14±5.23對照組 1.98±0.17 20.46±4.28 38.14±4.99 1.96±0.18 21.82±4.34 40.29±5.15治療后6個月組別

圖1 兩組患者治療前后的MAS、FMA及BBS評分的變化趨勢 （±s）

2.2 兩組患者治療前后的步速、10 m步行時間及3 m起-坐時間比較

兩組患者治療前后的步速、10 m步行時間和3 m起-坐時間比較，采用重復測量設計的方差分析，結果如下：①不同時間點間的的步速、10 m步行時間及3 m起-坐時間比較，差異有統計學意義（F=62.589、203.751和 209.673， 均P=0.000）；②兩組患者治療前后的步速、10 m步行時間及3 m起-坐時間比較，差異有統計學意義（F=29.550、215.117和194.014，均P=0.000）；③兩組患者治療前后步速、10 m步行時間及3 m起-坐時間的變化趨勢比較，差異有統計學意義（F=3.093、25.133和 37.084，P=0.027、0.000和 0.000）。見表2和圖2。

表2 兩組患者治療前后的步速、10 m步行時間及3 m起-坐時間比較 （n =52，分，±s）

表2 兩組患者治療前后的步速、10 m步行時間及3 m起-坐時間比較 （n =52，分，±s）

3 m起-坐時間/s觀察組 0.47±0.08 20.16±1.02 27.32±1.28 0.53±0.09 17.36±1.12 25.18±1.03 0.59±0.07 16.38±0.98 23.19±1.14對照組 0.46±0.07 20.21±1.15 27.12±1.35 0.49±0.08 19.37±1.36 26.39±1.31 0.52±0.09 18.73±1.45 25.09±1.26組別治療前 治療后1周 治療后1個月步速/（m/s）10 m步行時間/s 3 m起-坐時間/s 步速/（m/s） 10 m步行時間/s 3 m起-坐時間/s 步速/（m/s） 10 m步行時間/s治療后12個月步速/（m/s） 10 m步行時間/s3 m起-坐時間/s 步速/（m/s） 10 m步行時間/s 3 m起-坐時間/s觀察組 0.65±0.11 15.46±1.32 22.01±1.26 0.69±0.13 14.26±1.33 21.38±1.47對照組 0.57±0.10 18.00±1.53 24.98±1.26 0.60±0.15 17.39±1.37 24.82±1.39治療后6個月組別

圖2 兩組患者治療前后的步速、10 m步行時間及3 m起-坐時間的變化趨勢 （±s）

2.3 兩組患者治療前后的肌表面肌電積分值和被動關節活動度比較

兩組患者治療前后的肌表面肌電積分值和被動關節活動度比較，采用重復測量設計的方差分析，結果如下：①不同時間點間的肌表面肌電積分值和被動關節活動度比較，差異有統計學意義（F=72.943和1413.946，均P=0.000）；②兩組患者治療前后的肌表面肌電積分值比較，差異有統計學意義（F=26.297，P=0.000），兩組患者治療前后的被動關節活動度比較，差異無統計學意義（F=0.839，P=0.362）；③兩組患者治療前后肌表面肌電積分值的變化趨勢比較，差異無統計學意義（F=2.469，P=0.062），兩組患者治療前后被動關節活動度的變化趨勢比較，差異有統計學意義（F=20.805，P=0.000）。見表3和圖3。

表3 兩組患者治療前后的肌表面肌電積分值及被動關節活動度比較 （n =52，分，±s）

表3 兩組患者治療前后的肌表面肌電積分值及被動關節活動度比較 （n =52，分，±s）

治療前 治療后1周 治療后1個月肌表面肌電積分值/分被動關節活動度/（°）肌表面肌電積分值/分被動關節活動度/（°）肌表面肌電積分值/分被動關節活動度/（°）觀察組 73.17±11.26 -2.04±0.58 65.28±10.73 -1.07±0.44 58.38±9.25 1.33±0.21對照組 74.29±12.93 -2.13±0.61 70.36±11.26 -1.60±0.53 64.26±10.26 -0.64±0.13組別治療后12個月肌表面肌電積分值/分 被動關節活動度/（°） 肌表面肌電積分值/分 被動關節活動度/（°）觀察組 53.00±9.18 2.07±0.58 48.16±9.26 3.34±0.87對照組 60.84±11.27 1.59±0.72 57.37±10.75 2.58±0.91治療后6個月組別

圖3 兩組患者治療前后的肌表面肌電積分值及被動關節活動度的變化趨勢 （±s）

3 討論

腦出血是一種常見的神經內科疾病，常以動脈硬化、微動脈瘤或微血管瘤為發病基礎，主要臨床癥狀為嘔吐、頭暈、眼部癥狀、運動及語言障礙等[5-6]。腦出血后的康復階段，患者下肢肌張力逐漸升高，甚至發生痙攣，且在1個月時最為嚴重。由于腦出血能夠導致中樞神經損傷，多數患者無法自主調節肌張力，導致肌痙攣無法得到有效緩解，造成長期或持續性痙攣，嚴重時可導致關節攣縮或肌炎，進一步加重患者的運動功能障礙，影響患者的日常生活和工作。腦出血后下肢痙攣的傳統治療手段主要包括藥物治療、物理治療、針灸和手術，其臨床療效值得肯定，但可能導致肢體關節強直或畸形，不利于患者康復[7-8]。肉毒毒素是肉毒梭菌在生長、繁殖過程中產生的一種毒性蛋白質，其中A型肉毒毒素的毒性最強，能夠通過抑制乙酰膽堿的釋放造成暫時性的肌肉松弛性麻痹，能夠選擇性地降低肌群肌張力，緩解疼痛。丁旭東等[9]的研究數據顯示，在超聲水囊引導下注射A型肉毒毒素能夠減輕腦卒中偏癱患者的下肢肌肉痙攣程度，提高患者平衡和運動功能。彭華英等[10]對腦卒中后上肢痙攣患者的肱二頭肌給予A型肉毒毒素局部注射，發現患者上肢痙攣癥狀得到明顯改善，上肢功能得到顯著提高。上述研究報道表明A型肉毒毒素對肌痙攣具有良好的治療效果。

本研究顯示，觀察組治療后的MAS評分低于對照組，FMA、BBS評分高于對照組，提示A型肉毒毒素在治療下肢痙攣方面具有明顯優勢。A型肉毒毒素是一種由厭氧性細菌肉毒桿菌產生的神經毒素，最早19世紀90年代被發現，并于上世紀80年代初被首次應用于眼肌痙攣的治療中，取得了良好成效。A型肉毒毒素是由種鏈和輕鏈構成的雙鏈嗜神經毒素，與神經肌肉的突觸前膜具有強力親和作用，能夠抑制乙酰膽堿的釋放，阻斷神經遞質傳遞，從而產生失神經支配的肌松弛效應[11-12]。此外，注射A型肉毒毒素能夠消除痙攣引起的聯合反應，增加痙攣肌群間的協調作用，促使注射靶肌放松。多數腦卒中患者的神經功能都會在受損后的3個月內逐漸恢復，但早期注射A型肉毒毒素能夠縮短神經恢復時間，阻礙下肢偏癱的發生，對患者的康復具有積極作用。

在進一步的研究中，筆者對患者的下肢運動功能進行了更進一步的研究，結果發現治療后1周、1個月、6個月、12個月，觀察組的10 m步行時間和3 m起-坐時間低于對照組，步速高于對照組。提示A型肉毒毒素能夠有效解除下肢痙攣，促進患者下肢運動功能的恢復，其主要作用機制為：①改善下肢痙攣，提高肌肉協調能力；②促使腦功能重塑，增強下肢肌力等。筆者認為，A型肉毒毒素的起效時間較長，一般為3～5 d，但藥效持續時間較長，長達12周甚至更長時間，能夠為患者下肢功能的康復提供充足的時間。

本研究顯示，治療后1周、1個月、6個月、12個月觀察組的肌表面肌電積分值低于對照組，被動關節活動度高于對照組。這是因為，本次研究將脛后肌、比目魚肌和腓腸肌作為注射位點，其中脛后肌為單羽肌，比目魚肌為多羽肌，腓腸肌為雙羽肌，脛后肌和比目魚肌的運動終板呈彌散性分布，而腓腸肌的運動終板為橢圓形分布帶，在上述位點注射A型肉毒毒素的臨床效果更為顯著。與現有的文獻報道比較，本研究隨訪時間更長，記錄了用藥后12個月內患者臨床指標的變化，客觀性和可靠性更高。

綜上所述，局部注射A型肉毒毒素治療腦出血后下肢肌痙攣患者成效顯著，能夠解除下肢肌痙攣，明顯改善患者的下肢運動功能，增加關節活動度，值得臨床推廣。值得提醒的是，A型肉毒毒素的治療效果受到注射劑量、位點及定位方法等多方面因素影響，臨床上應根據患者的痙攣情況選擇合適的注射方法，在確保治療安全的同時提高療效。