TNF—α—308位點多態性與COPD易感性聯系的Meta分析

謝卓君 辛甜青 謝文佳 張毅

【摘 要】 目的：研究TNF-α-308位點多態性與COPD發病風險的關聯程度。方法：計算機檢索 CNKI、Pub Med、Embase、Wan Fang、CBM、維普智立方文獻數據庫，檢索國內外有關 TNF-α-308多態性與COPD易感性之間的病例（對照研究），從建庫查找到2017年8月14日，共 3名評價者依照納入以及排除標準甄選出文獻，對文獻進行了整理和評價，用RevMan 5.2應用軟件對整理的文獻做了Meta分析。結果：最后共納入病例（對照研究）18篇，有病例組患者1697例、對照組患者1671例；在研究人群種族的基礎上，對中國的漢族人群進行了亞組分析，Meta分析結果表明：TNF-α-308與COPD易感性有關聯（RR=2.25， 95% CI=[1.84，2.76]， P[0.00001）。結論：TNF-α-308基因的多態性與COPD的易感性可能有關聯。

【關鍵詞】 COPD；TNF-α-308；多態性；易感性；meta分析

【中圖分類號】R365 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2018）15-0059-05

Abstract：Objective To study the association between polymorphism of TNF- α -308 locus and risk of COPD. Methods CNKI， Pub Meded， Embase， Wan fang， CBM， Weipuchi cubic literature database were searched by computer. A case-control study on the relationship between TNF- α -308 polymorphism and susceptibility to COPD was conducted at home and abroad. The literature was reviewed and evaluated with RevMan 5.2. The software was used to do Meta analysis of the collected literature. Results A total of 18 case-control studies were conducted. There were 1697 patients in the case group and 1671 patients in the control group. The results of meta analysis in Chinese Han population showed that TNF- α -308 was associated with susceptibility to COPD （RR=2.25， CI = [1.84，0.76]， P [0.00001] .Conclusion The polymorphism of TNF- α -308 gene may be associated with susceptibility to COPD.

Keywords：COPD； TNF- alpha -308； Polymorphism； Susceptibility； Meta Analysis； Counseling Study

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是全球性慢性病，它影響著患者的各個方面，其特點是不完全可逆的氣流受限和持續性氣道炎癥[1]。COPD的發病機制很復雜，誘因有很多，包括環境因素、遺傳因素和吸煙狀況等[2]。雖然吸煙是 COPD發展的主要誘因，但不足20%的吸煙者最終患COPD[3]，在COPD病人里也有一些是非吸煙者[4]。說明環境以及遺傳因素可能在 COPD的發病機制中有一定的作用[5]。TNF-α是一種具有多種生物學效應的細胞因子，在COPD患者的多項檢查指標中都有發現[6]。 TNF-α的表達受相關基因多態性的調控，-308 G/ A作為 TNF-α基因第一內含子，與TNF-α轉錄水平調節相關[7]。COPD與易感基因和其他因素都相關，但其易感基因除 a1-抗胰蛋白酶（a1- AT）基因已被證實外，其他基因仍尚未定論。本研究通過探討中國漢族人群TNF-α基因多態性與COPD的關聯找尋中國不同種族人群 COPD的易感基因，再加上對吸煙人群的分析，找出易患COPD的人，盡早干預治療，從而減少 COPD的發生和發展，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索及策略 計算機查找中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、EMbase，找尋數據庫中與 TNF-α-308多態性和COPD易感性的病例（對照研究），查到從建庫到2017年8日14日。篩選已發表的TNF-α-308位點基因多態性和COPD相關性的臨床病例隨機分組對照試驗，評價其相關性高低。檢索時按照主題詞和自由詞結合的宗旨，中文檢索詞有腫瘤壞死因子 TNF-α-308、多態性、慢性阻塞性肺疾病等，英文檢索詞有 chronic obstructive pulmonary disease、COPD、tumor necrosis factor- alpha、TNF-α-308、polymorphism等。

1.2 納入標準 ①納入患者是根據指南明確診斷的COPD患者；②文獻為研究TNF-α-308與COPD發病風險相關性；③對照組的基因型分布必須符合Hardy-Weinberg（HWE）遺傳定律；④對照組病例的基因型分布均勻；⑤研究設計類型： 病例-對照研究（RCT）；⑥結局測量指標：主要包括AA、GG、GA、A、G。

1.3 排除標準 ①不符合對照組的基因型分布；②文摘、會議、重復文獻； ③和家系相關的研究； ④采用的方法不是病例-對照研究。

1.4 文獻篩選及資料提取 三位研究員按照嚴格的制定標準對文獻仔細篩選，整理出需要的內容：樣本大小、發行時間、第一作者、病例組和對照組基因型分布數量、國家（地區）和種族等。當意見不同時，由指導老師協助評估解決。根據STERGA原則[8]對納入的文獻質量評分。評價內容如下：①樣本量是否充分；②診斷標準是否清楚；③分組匹配情況；④對照組的基因分布是否符合遺傳平衡定律；⑤基因檢測方法合理性；⑥數據是否充分。上面6條中，符合一條得1分，總分大于3分質量才合格。

1.5 統計學處理 利用RevMan5.2軟件對數據采取統計學分析，用95% CI為效應量與RR值評價TNF-α-308多態性和COPD的相關性。分別計算符合HWE的研究在5種遺傳模型（AA+GA vs.GG、AA vs.GA+GG、AA vs.GG、GA vs.GG、A vs.G）下的基因型分布，再用Q檢驗進行異質性檢驗，若P>0.1且I2<50%，采用固定效應模型進行Meta分析；不然，根據隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 文獻篩選過程及一般特征 最初找到365篇文獻，進行刪選后，最終納入了18篇符合標準的文獻，其中有9項研究的是中國漢族人群，有1項研究的是新疆哈薩克族，有1項研究的是新疆維吾爾族，有7項研究未明確指出研究對象來自于哪個種族。共有COPD病人1697例、對照組病人1671例。采用STERGA原則評價所納入研究，所得結果總分都大于3分，研究文獻的具體內容，如表1所示。表2是各研究的基因型和等位基因分布情況。

2.2 納入研究質量評價 納入的研究均寫明了患者隨機分組的信息，但都未寫明隨機分組方法，隱藏分組信息和可能存在的其他偏倚；均寫明了結果據數和預先設計的全部測量指標，質量評價結果見表3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 森林圖 中國漢族人群中的TNF-α-308 多態性與COPD易感性的關系的Meta 分析：在9項研究中，經Q檢驗，結果表明他們之間沒有統計學異質性（P=0.96）。所以，用固定效應模型來對數據進行分析，分析結果為：對中國漢族人來說，TNF-α-308 G/ A基因多態性和COPD的相關性有統計學意義（A vs.G： RR=2.25，95%CI[1.84，2.76]， P[0.00001），攜帶等位基因 A的人可能與 COPD患病有相關性，如圖1。其余4個基因組比較，見表4。

2.3.2 發表偏倚分析及敏感性分析 漏斗圖的形狀兩邊不對稱，此Meta分析中納入文獻有發表偏倚，如圖2。

4 討論

COPD患病人數逐年增長，也引發了很多人的研究。已有相關報道，TNF-α-308基因中如果有等位基因A，能刺激TNF-α生成，并使COPD的易感性增加[18]。但是，TNF-α-308基因突變為什么會使COPD 的易感性上升還沒有相關報道。并且，對此類研究結果不盡相同，為了進一步明確造成這種差異的原因以及TNF-α 基因多態性和COPD 易感性的關系，進行了此次研究。

共納入9項符合條件的研究，COPD患者1697例，對照組患者1671例，用等位基因模型進行Meta分析，對中國漢族人來說，TNF-α-308多態性和COPD相關性有統計學意義（RR=2.25， 95% CI=[1.84，2.76]，P[0.00001）；結果說明，攜帶A 基因及其等位基因的人也許更容易患COPD 。其余4種遺傳模型的Meta分析結果為：AA+GA VS GG的RR值為2.07，95%CI為[1.70，2.52]，P=0.00001；AA VS GA+GG的RR值為0.96，95%CI為[0.92，0.99]，P=0.02；AA VS GG的RR值為3.99，95%CI為[2.00，7.94]，P=0.0001；AG VS GG的RR值為1.86，95%CI為[1.50，2.30]，P=0.00001。

本研究也存在不足之處，第一，因為此研究性質的限制，不能對納入研究的原始數據和其他臨床資料進行分析；第二，本研究局限于對中國人群中漢族人進行亞組分析，所以，結果并不能對其他國家和其他種族有參考意義。但是，已盡力從各個環節嚴格把控，將可能的誤差盡可能縮小，以保證此研究的準確度。

綜上，TNF-α-308多態性與COPD 患病可能存在相關性。為了再更深一步的研究此類問題，還依賴于通過更嚴格的把控各個環節來發現更多的易感因素。

參考文獻

[1]Van Dijk WD，Gupta N，Tan WC.Clinical relevance of diagnosing COPD by fixed ratio or lower limit of normal：a systematic review[J].COPD，2014，11（1）：113-120.

[2]Bagdonas E，Raudoniute J，Bruzauskaite I，et al. Novel aspects of pathogenesis and regeneration mechanisms in COPD[J]. Int J ChronObstruct Pulmon Dis，2015，10： 995-1013.

[3]Zhang S，Wang C，Xi B，et al.Association between the tumour necrosis factor-alpha-308G / A polymorphism and chronic obstructive pulmonary disease： an update[J].Respirology，2011，16 （1） ：107-115.

[4]Lamprecht B，Mc Burnie MA，Vollmer WM，et al. COPD in never smokers： results from the population-based burden of obstructive lung disease stud[J].Chest，2011，139（4） ： 752-763.

[5]Marciniak SJ，Lomas DA. What can naturally occurring mutationstell us about the pathogenesis of COPD？ [J]. Thorax，2009，64（4） ： 359-364.

[6]Ji J，von Scheele I，Bergstrom J，et al. Compartment differences of inflammatory activity in chronic obstructive pulmonary disease[J].Respir Res，2014，15： 104.

[7]Noguchi E，Yokouchi Y，Shibasaki M，et al. Association between TNFA polymorphism and the development of asthma in the Japanese population[J].Am J Respir Crit Care Med，2002，166（1） ： 43-46.

[8]梁歡，何杰，李小燕，等. TNF-α+489位點多態性與慢性阻塞性肺疾病易感性關系的Meta分析[J]. 中華肺部疾病雜志（電子版），2016，9（3）：286-291.

[9]姜鵬.早發重度COPD與HO-1，TNF-α，hBD-1，mEH基因多態性的相關性研究[D].山東大學，2006.

[10]唐鳴秋，莫漢文，程元橋.腫瘤壞死因子α基因多態性與肺結核性慢性阻塞性肺病的關系研究[J].齊齊哈爾醫學院學報，2008，24：2949-2951.

[11]翟芳芝，李玉，王玲，等.腫瘤壞死因子-α基因多態性與慢性阻塞性肺疾病的關系[J].山東大學學報（醫學版），2004（6）：711-713.

[12]張穎，王偉，徐少華，等.腫瘤壞死因子-α基因多態性與慢性阻塞性肺疾病的關系[J].泰山醫學院學報，2007（2）：106-109.

[13]石玉枝，劉豹，張薇，等.黑龍江地區慢性阻塞性肺疾病與腫瘤壞死因子基因多態性的相關性研究[J].中華結核和呼吸雜志，2007，30（3）：233-234.

[14]都勇.HO-1、TNF-α、mEH基因多態性與COPD相關性研究[D].山東大學，2005.

[15]馬志明.GSTs、HO-1、TNF-α基因多態性與慢性阻塞性肺疾病易感性的研究[D].華中科技大學，2003.

[16]石玉枝，王心靜，孫惠明，等.慢性阻塞性肺疾病患者腫瘤壞死因子-α基因多態性檢測[J].基礎醫學與臨床，2000，20（6）：95.

[17]張瑛琪，熊久蘭.中國北方漢族人群腫瘤壞死因子-α基因多態性與慢性阻塞性肺疾病的相關性[J].中國綜合臨床，2008，24（2）：129-130.

[18]杜昀澤，劉林林，紀鳳祥，等.腫瘤壞死因子α+489G/A 基因多態性與慢性阻塞性肺疾病的相關性研究[J].國際呼吸雜志，2008，28（12） ： 729-732.