復(fù)方血栓通膠囊治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫及對眼血流動力學(xué)的影響

馬宏杰，王家良

（鄭州博愛眼耳鼻喉醫(yī)院，鄭州 450000）

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal Vein Occlusion，RVO）近年來發(fā)病率逐漸增高，已經(jīng)位居視網(wǎng)膜血管性疾病第二位[1]。按阻塞部位可分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞[2]。關(guān)于RVO的發(fā)生發(fā)展機制，考慮主要是機體內(nèi)外多種因素、多個細胞因子共同參與的生理病理過程，均發(fā)揮著重要作用。視網(wǎng)膜靜脈阻塞一旦發(fā)病，此時視網(wǎng)膜靜脈血液回流即受阻，產(chǎn)生毛細血管無灌注及組織缺血，致使包括血管內(nèi)皮生長因子在內(nèi)的機體內(nèi)重要的細胞因子水平增加，血-視網(wǎng)膜屏障功能受到破壞，血管通透性增加，最終引起黃斑水腫（macular Edema，ME）的發(fā)生[3]。臨床治療主要包括藥物治療、視網(wǎng)膜光凝、玻璃體腔注射藥物、手術(shù)等，但其自身局限性較大，治療效果欠佳。經(jīng)過臨床不斷研究及驗證，玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德或抗VEGF藥物聯(lián)合黃斑格柵樣光凝等已被證明是一種安全、有效的方法[4]。采用這種聯(lián)合治療的方式能夠有效緩解ME，從而提高視功能。現(xiàn)將我們采用中藥復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合眼內(nèi)注射康柏西普及視網(wǎng)膜光凝治療RVO-ME的臨床資料整理分析后匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象 回顧性分析于2015年10月－2016年8月在我院眼科診治的RVO-ME患者42例（42眼），均為單眼患病。將入組患者隨機分為2組，根據(jù)治療方式不同分為中藥組和聯(lián)合組。中藥組21例，男性15例，女性6例，平均年齡（49.33±3.73）歲，包括CRVO 13例，BRVO 8例；聯(lián)合組患者21例，男性11例，女性10例，平均年齡（50.77±4.61）歲，包括CRVO 7例，BRVO 14例。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《眼科學(xué)》[5]制定：患眼視力下降或視物變形；眼底檢查發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜靜脈擴張，尤其黃斑區(qū)明顯；熒光素眼底血管造影見視網(wǎng)膜遠端毛細血管擴張，出血處遮蔽熒光，黃斑部彌漫熒光素滲漏或花瓣狀滲漏，部分可見毛細血管無灌注區(qū)；光相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）顯示為黃斑區(qū)及周圍視網(wǎng)膜彌漫增厚或伴囊樣水腫。

1.1.3 病例納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）眼底檢查符合RVO診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）RVO伴發(fā)ME。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）屈光不清者；2）青光眼或高眼壓病史者；3）患有其他影響視力的視網(wǎng)膜疾患者；4）接受過眼內(nèi)注射、激光光凝及內(nèi)眼手術(shù)者；5）心、肝、腎等臟器損傷或全身系統(tǒng)嚴(yán)重疾病；6）活動性或感染性疾病。

1.2 治療方法 2組均先行玻璃體腔注射藥物康柏西普（0.2 mL/支，國藥準(zhǔn)字S20130012）治療，1～2周后再行視網(wǎng)膜光凝或黃斑區(qū)格柵狀光凝治療，術(shù)后3 d中藥組開始給予復(fù)方血栓通膠囊（1.5 g/次，3次/d；國藥準(zhǔn)字Z20030017）治療3個月；聯(lián)合組觀察過程中不予任何藥物。術(shù)后1周、1月、3月檢查BCVA、OCT、FFA等。

玻璃體腔注藥術(shù)：先告知患者病情及治療方案，簽署手術(shù)知情同意書。玻璃體腔注射由同一醫(yī)生按常規(guī)治療方法進行，嚴(yán)格遵循眼內(nèi)手術(shù)規(guī)范。治療前3 d常規(guī)點用抗生素滴眼液，連續(xù)3 d。操作方法 ：散瞳、麻醉、消毒、沖洗結(jié)膜囊；于角鞏膜緣后3.5 mm處睫狀體扁平部垂直進針，緩慢注射康柏西普0.1 mL。術(shù)后詢問有無光感及指測眼壓，無光感或指測眼壓高者前房穿刺放少量房水。結(jié)膜囊內(nèi)涂妥布霉素地塞米松眼膏并用無菌紗布遮蓋術(shù)眼。術(shù)后第二日拆除紗布后，抗生素眼液點眼。出院后囑患者若出現(xiàn)視力驟降伴眼痛等眼內(nèi)感染現(xiàn)象時應(yīng)及時到醫(yī)院就診。視網(wǎng)膜光凝術(shù)：2組注射1～2周后行視網(wǎng)膜光凝和/或黃斑格柵狀光凝治療，治療由同一醫(yī)生完成。采用蔡司公司VISULAS STRION多波長激光機。伴有周邊視網(wǎng)膜毛細血管無灌注區(qū)者采用局灶性視網(wǎng)膜光凝。伴有局部出血者采用紅激光行病變區(qū)域局灶性光凝。

1.3 觀測指標(biāo)

1.3.1 視力 采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表于治療前、治療后1周、1月、3月對入組患者的BCVA進行檢測。

1.3.2 視網(wǎng)膜厚度 采用德國蔡司公司OCT（型號：OCT3000OI-STD） 于治療前及治療后1周、1月、3月測量視網(wǎng)膜厚度，圖像分析系統(tǒng)定量測量。

1.3.3 熒光素眼底血管造影 采用日本拓普康公司FFA系統(tǒng)（型號：TRC-50IX）于治療前及治療后3月觀察視網(wǎng)膜及黃斑區(qū)滲漏、無灌注區(qū)的情況及激光光凝治療效果等。

1.3.4 眼血流動力學(xué)檢測 采用彩色多普勒超聲診斷儀器測量患眼球后視網(wǎng)膜中央動脈頻譜，測算出眼血流動力學(xué)指標(biāo)，觀察比較2組患者治療前后患眼血流動力學(xué)指標(biāo)收縮期峰值流速、舒張末期血流速度、阻力指數(shù)及搏動指數(shù)的變化。

1.3.5 安全性檢測 眼內(nèi)注射后第1 d、3 d、7 d及1月、3月 分別測量眼壓并常規(guī)檢查眼前節(jié)及散瞳后前置鏡檢查眼后節(jié)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，比較采用t檢驗或非參數(shù)檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者不同時間點BCVA比較 比較2組患者不同時間點BCVA，發(fā)現(xiàn)在治療前、治療后1周進行比較，2組患者的 BCVA差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后1月、3月進行比較， 2組患者的BCVA均較治療前有所升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而組間比較發(fā)現(xiàn)，中藥組患者在治療后1月、3月的BCVA高于聯(lián)合組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組不同時間點BCVA比較 （x±s）

2.2 黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較 比較2組治療前后黃斑中心視網(wǎng)膜厚度，治療前2組患者的黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在治療后1周、1月、3月進行比較，2組黃斑中心視網(wǎng)膜厚度均較治療前有所降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后組間比較，中藥組黃斑中心視網(wǎng)膜厚度低于聯(lián)合組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組治療前后黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較（x ± s ） μm

2.3 眼血流動力學(xué)指標(biāo)比較 比較2組患者治療前后眼血流動力學(xué)各項指標(biāo)。經(jīng)過檢測發(fā)現(xiàn)，2組患者于治療前其患眼的血流動力學(xué)比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組患者的收縮期峰值流速、舒張末期血流速度均高于治療前，阻力指數(shù)、搏動指數(shù)均低于治療前，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；組間比較，中藥組患者收縮期峰值流速、舒張末期血流速度高于聯(lián)合組，阻力指數(shù)、搏動指數(shù)低于聯(lián)合組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組治療前后眼血流動力學(xué)各項指標(biāo)比較（x±s）

2.4 安全性評估 隨訪期間僅見4例球結(jié)膜下出血，其余未見其他不良事件發(fā)生。

3 討論

視網(wǎng)膜靜脈阻塞是臨床常見的視網(wǎng)膜血管性疾病之一，會導(dǎo)致視網(wǎng)膜出血、水腫等，黃斑水腫作為其常見并發(fā)癥會在一定程度上損害視力[5-7]。既往研究[8-10]表明，黃斑格柵狀光凝治療RVO-ME有一定療效。關(guān)于其治療的機制，有研究指出可能是視網(wǎng)膜色素上皮能吸收激光，對缺氧區(qū)光感受器造成了破壞，光凝處黏連，脈絡(luò)膜毛細血管為水腫的視網(wǎng)膜提供血液供應(yīng)，使得視網(wǎng)膜功能逐漸恢復(fù)。然而當(dāng)視網(wǎng)膜水腫較厚時，黃斑格柵狀光凝幾乎不能進行。近年來的研究[7,11-12]發(fā)現(xiàn)，RVO-ME患眼玻璃體內(nèi)VEGF 濃度明顯升高，玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物能拮抗并抑制新生血管生成，調(diào)控血管通透性，從而減輕ME，提高視力。康柏西普是我國自主研發(fā)的一種新型100%人源化融合蛋白，與人VEGF受體親和力強，比單抗和內(nèi)源性VEGF受體對VEGF-A的親和力更強，并能與VEGF所有亞型及胎盤生長因子結(jié)合，具有更長的作用時間來抑制血管滲漏及新生血管形成，從而達到治療ME的目的。康柏西普體內(nèi)半衰期為4～5 d，因此一段時間后需重復(fù)眼內(nèi)注射。基于康柏西普及激光光凝治療的經(jīng)濟實用及其自身局限性，近年來臨床上不斷有通過康柏西普聯(lián)合格柵狀光凝治療ME的嘗試[13-14]。研究顯示，相對單純黃斑格柵狀光凝治療，在聯(lián)合治療中眼內(nèi)注射康柏西普后黃斑水腫大幅減輕，激光能量能有效地到達光感受器層及視網(wǎng)膜色素上皮層，使光凝能夠更好地封閉滲漏點，同時減少光凝對視網(wǎng)膜組織的損傷，更能使黃斑穩(wěn)定，降低ME復(fù)發(fā)。

視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫是缺血性視網(wǎng)膜血管性疾病，聯(lián)合治療能有效降低ME復(fù)發(fā)和減輕視網(wǎng)膜水腫，但改善視網(wǎng)膜微循環(huán)及視細胞缺血缺氧狀態(tài)作用有限。復(fù)方血栓通膠囊是一種純中藥復(fù)方制劑，由黃芪、三七、玄參、丹參組成。研究顯示，復(fù)方血栓通膠囊具有活血化瘀，改善血液循環(huán)，擴張血管，增加血流量的功效[15-17]。本研究結(jié)果顯示，治療前及治療后1周2組患者的BCVA比較無統(tǒng)計學(xué)意義，但在治療后1月、3月 2組患者BCVA 均高于治療前，并且中藥組在治療后1月、3月BCVA高于聯(lián)合組。2組治療前黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較無統(tǒng)計學(xué)意義，在治療后1周、1月、3月黃斑中心視網(wǎng)膜厚度低于治療前，并且中藥組視網(wǎng)膜厚度低于聯(lián)合組。這表明復(fù)方血栓通膠囊對行眼內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝術(shù)的RVO-ME患者有提高患眼視力，改善眼底循環(huán)及減輕黃斑水腫的作用。

眼血流動力學(xué)指標(biāo)是一種有效評估眼部血流狀態(tài)的重要指標(biāo)[16,18-19]。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方血栓通膠囊能夠合理縮短血液凝血時間，防止形成血栓[16-17,20-21]。本研究結(jié)果顯示，治療前2組患眼血流動力學(xué)比較無統(tǒng)計學(xué)意義，經(jīng)過治療后2組收縮期峰值流速、舒張末期血流速度高于治療前，且中藥組高于聯(lián)合組，2組阻力指數(shù)、搏動指數(shù)低于治療前，且中藥組低于聯(lián)合組。表明復(fù)方血栓通膠囊能夠有效改善患眼血流動力學(xué)指標(biāo)，促進眼部血液循環(huán)和增加眼血管動脈流量，有助于增加眼底血管灌注量及缺血組織側(cè)枝循環(huán)的建立，加速神經(jīng)節(jié)細胞的修復(fù)，從而改善視功能。

綜上所述，玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合黃斑格柵狀光凝能夠減輕或治愈視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫，使黃斑穩(wěn)定，降低黃斑水腫復(fù)發(fā)率；配合復(fù)方血栓通膠囊更有助于改善眼底血液循環(huán)，促進視網(wǎng)膜水腫、出血及滲出吸收，同時增加神經(jīng)節(jié)細胞的供血供氧，有效改善患眼視功能。在不遠的將來，在臨床廣泛推廣應(yīng)用玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合黃斑格柵狀光凝可能為視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的治療提供新的思路和策略。但其具體機制仍需進一步研究探討。