解毒益智方治療非癡呆型血管性認知障礙

黎明全，王慶偉，劉 聰，趙倩茹，劉立影，宮明哲，周艷鵬（長春中醫藥大學附屬醫院，長春 130021）

非癡呆型血管性認知障礙（VCIND）是血管性癡呆的前期，也是血管性認知功能障礙這一類疾病比較常見的亞型，該病患者認知功能受損程度較輕，而且其病情發展具有一定的可逆性[1]。隨著時間推移以及病情進展，VCIND會進一步發展為血管性癡呆[2]，所以早期的診斷及有效的治療，對病情的延緩及認知功能的恢復具有重要意義。目前，西醫對于本病的治療基本沿用治療血管性癡呆的相關藥物，且療效有限。中醫將其歸為“癡呆”“善忘”范疇，本研究以“髓虛痰阻”作為該病的病機關鍵，應用補腎益髓活血化痰解毒法治療認知障礙，重視 “毒”的重要作用，更把“填精補髓、保護神機”的治法貫徹始終，取得了較好的療效，現報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2012年12月－2013年12月長春中醫藥大學附屬醫院門診及住院患者為研究對象。通過神經心理量表篩選出非癡呆型血管性認知障礙（VCIND）患者，并應用中醫證侯量表篩選出脾腎虧虛證及痰濁蒙竅證復合證患者72例，其中男40例，女32例，隨機分為中醫治療組及西醫對照組，各36例。其中各項神經心理學測試由專業人員在標準規范的神經心理測量室實施。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 1）所有病例均符合《血管性認知障礙診治指南》中VCIND的診斷標準[3]；臨床癡呆評定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）評分為0.5分[4]；2）Hachinski缺血量表（HIS）＞7分[5]；3）患者或家屬訴有記憶障礙,簡化記憶問卷調查≥3分，病程≥6月[6]；4）簡易智力狀態檢查量表（MMSE）總分≥26分[7]；5）日常生活能力正常或輕微損害（日常生活活動能力量表，20分≤ADL ≤40分）[8]； 6）按照《精神障礙診斷統計手冊》第4版修訂版（DSMIV－R）標準中除外癡呆[9]。

1.2.2 中醫診斷標準 中醫診斷標準參照《輕度認知損害臨床研究指導原則（草案）》證侯診斷標準[10]；制定脾腎虧虛、痰濁蒙竅證的診斷標準：1）脾腎虧虛證，腰酸腿軟，耳鳴如蟬、耳聾或耳輪萎枯，大便溏或初硬后溏，小便或二便失禁，手足不溫或發涼，畏寒，齒脫，夜尿頻多，舌淡，苔薄白膩，脈弱而無力。2）痰濁蒙竅證，神情呆滯或反應遲鈍，嗜睡，口多黏涎，咳痰或嘔吐痰涎，頭昏且體胖臃腫，面色穢濁如蒙污垢，舌苔膩、濁，脈滑。

1.3 納入標準及排除標準

1.3.1 納入標準 1）所有患者均經一般體檢、神經系統體檢、神經心理評估和頭顱磁共振檢查，由經驗豐富的醫師根據以下標準進行診斷入組：①患者有輕度的認知損害，但不符合美國《精神障礙診斷和統計手冊》第4版的癡呆診斷標準；②所有患者的臨床癡呆評定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）評分為0.5分；③認知障礙由腦小血管病變導致，符合以下2點：a.有血管危險因素（如高血壓、糖尿病、高血脂、伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病家族史等）；b.影像學有多發的腔隙性梗死（2個或以上）或者廣泛的白質病變（根據Wahlund等標準，至少有1個區域得分≥2），或二者并存，同時沒有大血管病變的病灶（直徑大于15 mm），無皮質或分水嶺部位的梗死，無其他腦部病變如腫瘤、多發性硬化、腦積水等。2）符合中醫證候判定標準，符合脾腎虧虛證及痰濁蒙竅證復合證。3）年齡 45～70 歲。4）對該研究知情同意，并簽署相關協作文件。

1.3.2 排除標準 1）早期表現記憶缺損，且進行性加重，或其他認知功能障礙等，但影像學沒有相應的缺血性病灶；2）由腦血管病以外的原因導致的認知障礙（如癲癇、抑郁癥、精神病、肝腎功能不全、甲狀腺功能低下、酗酒或藥物濫用等）；3）篩選前30天內使用過治療癡呆的任何臨床試驗藥物；4）患有嚴重的心腦血管疾病；5）存在肝腎功能損害、凝血功能異常等可能影響該研究的疾病；6）患有抑郁癥或處于抑郁狀態，漢密爾頓抑郁量表（HAMD17項）評分≥17分。

1.4 治療方法 治療組：給予解毒益智方，方藥組成：川芎、黃連、益智仁、龜板膠、地龍、山茱萸、酒大黃，水煎取汁200 mL，100 mL/次，2次/d，早晚分服。連續治療6個月。對照組：口服尼莫地平片（拜爾先靈醫藥公司）30 mg，3次/d，口服。連續治療6個月。同時對高血壓病、心臟病等進行相關治療。在用藥過程中，密切觀察可能與藥物相關的不良反應及出現的意外事件，包括肝腎功能損害出現的相關癥狀，如腹瀉、過敏、浮腫等相關癥狀，若出現相關的嚴重不良反應則終止治療，并采取相應有效的治療。

1.5 觀察指標 對2組患者進行基線資料比較，包括性別、年齡、身高、體質量、左右利手、文化程度、血壓、心率，比較治療前及治療后1個月、3個月、6個月MMSE、MoCA、ADL評分是否存在差異。觀察2組患者治療前及治療后血常規、尿常規、肝功能、腎功能、心電圖、大便常規+潛血等變化。

1.6 統計分析 所有數據采用SPSS 13.0軟件進行統計分析。性別行χ2檢驗；年齡行獨立樣本的t檢驗；MMSE行正態分布性檢驗，方差齊性檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 經檢驗兩組患者在性別、年齡、身高、體質量、左右利手、文化程度、血壓、心率方面均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組患者一般資料比較（n = 36）

2.2 2組患者治療前后MMSE量表評分比較 見表2。2組患者治療1個月后MMSE評分治療前后組內、組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療3個月后MMSE評分組間比較差異具有統計學意義（P＜0.05）；治療6個月后MMSE評分組間比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組患者治療前后MMSE量表評分（x± s ，n = 36）分

2.3 2組患者治療前后MoCA量表的評分比較 見表3。2組患者治療1個月后MoCA評分治療前后組內、組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療3個月后MoCA評分組間比較差異具有統計學意義（P＜0.05）；治療6個月后組間比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療前后MoCA量表評分（x± s ，n = 36）分

2.4 2組患者治療前后ADL量表的評分比較 見表4。2組患者治療1個月后ADL評分治療前后組內、組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療3個月后ADL評分組間比較差異具有統計學意義（P＜0.05）；治療6個月后組間比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組患者治療前后ADL量表評分（x± s ，n = 36）分

結果表明，解毒益智方在用藥6個月后對VCIND的治療作用最顯著，解毒益智方能夠改善患者的認知功能。

3 討論

腦為元神之府，神機之源，統御五神之主，且為五官九竅之司，五臟精華之血，六腑清陽之氣，皆上奉于腦，溫養清竅，而生精神、意識、思維、記憶、運動等[11]。VCIND在中醫學中屬于“健忘”“癡證”“愚癡”“癡呆”“呆病”等范疇。氣機條達，血運正常，腦有所養，神明則安；若氣機紊亂、氣血相失，則元神被擾，神機失統，善忘，發為認知障礙[12]。筆者認為腦髓元神虛損為本病的重要病機。腦髓能否發揮正常的生理功能與人體的先天之本腎臟密切相關。有研究認為腎精虧虛致臟腑功能失調，氣血運行受阻，津液運化失常而為痰濁，氣虛無力鼓動血脈而成血瘀，痰瘀互阻，瘀閉元神之府，無以主思維，故表現為智能障礙[13]。五臟的虛損可引起腦髓病變，腦為髓海，腎主化生骨髓，腦髓病變與腎精關系最為密切，腎中精氣影響腦髓的功能[14]，此外，毒邪在VCIND發病的過程貫穿始終，毒邪系臟腑功能和氣血運行失常使體內的生理和病理產物不能及時排出，蘊積體內過多而生成[15]。《醫宗金鑒·痘疹心法要訣》云：“氣盛毒，則毒為氣馭，其毒解矣，故順也；毒勝氣，則氣為毒蝕，其氣竭矣，故逆也”[16]，說明毒邪在疾病的發生中起著主導作用。而內生毒邪形成后，因其秉承火熱之性，兼寓痰瘀之形[17]，通過對認知功能障礙的傳承及創新研究，確定了“髓虛毒損”的病機學說，即瘀血內阻，脂膏壅塞，水津血互滲，聚為痰涎，痰瘀互阻，毒自內生，下損脈絡，上害腦髓而成癡呆。在認知功能障礙的發病過程中，應注重“髓虛”在本病發生、發展過程中的重要作用，并重視腦髓與腎的關系：腎主骨藏精，精生髓，髓通于腦，腦為元神之府，髓由腎精所化生，腎中精氣的盛衰與髓的盈虧變化有密切的關系，故有“腎不生則髓不能滿”的說法。腎精充盈，髓海得養，腦的發育健全，則精力充沛，耳聰目明，思維敏捷，動作靈巧。若腎中精氣虧虛, 腦髓得不到適當的補充, 則出現精神意識活動障礙[18]。本病的病機關鍵為“髓虛毒損”：“髓虛”即先天不足或后天失養，以致腎精不足，不能生髓養腦，導致腦髓不足，髓海失養；“毒損”即痰濁內擾，蒙蔽清陽，清陽不升，蒙蔽神明，瘀血阻滯，氣血不能充養于腦，故可見頭暈、健忘、耳鳴，甚則記憶力減退，思維遲鈍等癥。

解毒益智方由川芎、黃連、益智仁、龜板膠、地龍、山萸肉、酒大黃等藥物組成，方中益智仁其味辛溫，歸腎、脾經，補腎之陰陽，溫腎益精，益智，為君藥；黃連，苦寒，能瀉火解毒，且性寒入心經，能清心熱，與酒大黃共清上焦火熱；川芎活血行氣祛風，為“血中之氣藥”，上行頭面，中開郁結，可調周身氣血，地龍活血通經,方中配伍二藥共奏活血通絡之功，配伍酒大黃加強化瘀之功，使腦絡得通，醒神益智；山茱萸歸肝、腎經，補益肝腎，助陽益精；龜板膠補腎滋陰，補腎益髓，使腦髓得養。七藥配伍，補腎填精益髓，瘀血濁毒得清，則經絡得通，氣血運行通暢，精微得以化生，腦髓得養，醒腦益智。對于發病過程中產生的瘀血、痰濁等毒邪輔以活血化痰解毒之藥物，從而使絡道通暢，氣血運行暢通，則精充髓養，五臟功能和調，則腎精充盈，正氣存內，則能祛邪外出，促進疾病恢復，故療效良好。現代藥理研究表明，益智仁水提取物可顯著改善腦老化小鼠的學習記憶能力[19]，山茱萸具有調節免疫、抗氧化、保護皮層神經元細胞的作用，可改善認知能力等；酒大黃中的大黃酚可能改善小鼠的學習記憶障礙[20]，大黃素通過恢復皮層細胞抗氧化酶的活性，對抗Aβ25-35引起的氧化應激損傷[21]。由此可見，解毒益智方有望從整體上改善非癡呆型血管性認知功能障礙，顯現了中醫中藥在治療腦血管病特有的優勢。