紅細胞分布寬度在兒童先天性心臟病相關(guān)肺高壓病情評估中的應(yīng)用

洪萍 于亞梅 周霖 蔡斌 白元 陳若華

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院1兒科，2心內(nèi)科（上海 200433）

肺高壓（pulmonary hypertension，PH）是一種慢性、漸進性和潛在致命的肺血管疾病，其病因復(fù)雜，在兒童肺高壓中，先天性心臟病相關(guān)肺高壓（congenital heart disease associated pulmonary hypertension，CHD-PH）發(fā)病率僅次于特發(fā)性肺高壓［1]。嚴重的肺高壓可使部分先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）患兒失去手術(shù)矯正機會，因此，肺高壓是影響先天性心臟病患兒生存質(zhì)量及死亡率的重要因素。目前，右心導(dǎo)管（right heart catheter，RHC）是肺高壓診斷的金標準，但因其價格昂貴、為侵入性的有創(chuàng)檢查，故在患者長期病情監(jiān)測和評估中應(yīng)用是不合適的。隨著目前的指南推薦使用腦鈉素（BNP）或BNP的N-末端片段作為肺高壓死亡率危險分層的生物標記物［2]，越來越多的研究開始關(guān)注各種血清標志物在各種類型肺高壓病情評估及預(yù)后的價值，如尿酸、C-反應(yīng)蛋白、IL-6等［3-4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）在特發(fā)性肺高壓及慢性血栓性相關(guān)肺高壓中其可以作為評估病情及預(yù)后的指標，但在兒童CHD-PH中未見相關(guān)研究，本研究首次對RDW在兒童CHD-PH病情評估方面進行探討。本文通過回顧性分析我院收治的CHD-PH患兒，分析其在兒童CHD-PH中的變化及在病情評估的價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象納入2010年1月至2015年12月我院收治的0～17歲CHD-PH患兒，且均接受右心導(dǎo)管和或超聲心動圖檢查。選取同時期CHD無肺高壓的患兒作為對照組。排除存在除CHD以外導(dǎo)致肺動脈高壓的不良因素的患者及存在其他嚴重不良疾病或異常實驗室檢查結(jié)果的患兒；CHD-PH的診斷采用國際通用的PAH診斷標準，即靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測定肺動脈平均壓（mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 3 kPa）。

1.2 資料收集收集所有納入研究對象的一般資料：年齡、性別、體質(zhì)量、先心病類型及實驗室檢查數(shù)據(jù)包括血常規(guī)中RDW、平均紅細胞體積（MCV）、尿酸（UA）和RHC測得的血流動力學(xué)參數(shù)：肺動脈收縮壓（sPAP）、肺動脈舒張壓（dPAP），肺動脈平均壓（mPAP），超聲檢查中左心射血分數(shù)（LVEF）。同時對所有CHD-PH患兒進行電話隨訪，記錄終末事件發(fā)生。

1.3 研究方法根據(jù)是否合并肺高壓進行分組，分為CHD-PH患兒71例，CHD患兒76例，對兩組實驗室檢查如RDW、MCV、UA等臨床資料進行比較分析。同時根據(jù)CHD-PH預(yù)后回顧情況，將CHD-PH患兒分為存活組與死亡組，比較兩組臨床資料數(shù)據(jù)，分析影響CHD-PH患兒預(yù)后的因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料正態(tài)分布以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，非正態(tài)分布比較采用秩和檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson線性相關(guān)性分析。危險因素分析采用單因素及多因素COX回歸模型分析，繪制ROC曲線評價RDW在不同界值下預(yù)測CHD患者發(fā)生肺高壓及CHD-PH患者發(fā)生死亡的靈感度及特異度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CHD-PH患者與CHD患者臨床基本資料的比較CHD-PH組RDW高于CHD組，兩者差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，P=0.038。CHD-PH組LVEF明顯低于RDW組，兩者存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。見表1。RDW預(yù)測CHD患兒發(fā)生肺高壓的結(jié)果顯示，RDW＞13.45%為界值預(yù)測CHD患兒發(fā)生肺高壓的靈敏度為60.6%，特異度為50%，曲線下面積為0.605（95%CI0.512～ 0，698，P＜ 0.05）。見表1和圖1。

表1 CHD-PH與CHD患兒的臨床基本資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of children with CHD-PH and CHD

圖1 RDW預(yù)測CHD患兒發(fā)生肺高壓的ROC曲線Fig.1 RDWpredicts the pulmonary hypertension in CHD of ROCcurve

2.2 CHD-PH患兒存活組與死亡組臨床資料比較在71例CHD-PH患兒的住院資料及電話隨訪中，其中有9例死亡。CHD-PH死亡組RDW高于存活組，兩者差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.02）。死亡組sPAP、dPAP、mPAP高于存活組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。RDW預(yù)測CHD-PH發(fā)生死亡的結(jié)果顯示，RDW＞14.8%為界值預(yù)測CHD-PH患兒發(fā)生死亡的靈敏度為66.7%，特異度為77%，ROC曲線下面積為0.724（95%CI0.535～0.913，P＜0.05）。見表2和圖2。

表2 CHD-PH患兒中死亡組與存活組的臨床資料比較Tab.2 Comparison of clinical dates of children with CHD-PH survival and death

圖2 RDW預(yù)測CHD-PH患兒發(fā)生死亡的ROC曲線Fig.2 RDWpredicts the deaths in CHD-PH of ROCcurve

2.3 CHD-PH患兒發(fā)生死亡的單因素及多因素COX回歸模型分析將發(fā)生死亡的患者年齡、RDW、LVEF、UA、Hb等納入單因素COX回歸分析，結(jié)果顯示年齡、RDW、LVEF與CHD-PH患兒死亡相關(guān)。見表3。以發(fā)生死亡為因變量，以上相關(guān)變量為自變量進行多因素COX回歸分析，結(jié)果顯示RDW是CHD-PH患者發(fā)生死亡的獨立危險因素（OR=0.661，95%CI0.445 ～ 0.953，P=0.043）。見表4。

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表3 CHD-PH患兒發(fā)生死亡的單因素COX回歸分析Tab.3 Univariate COX regression analysis of death in children with CHD-PH

表4 CHD-PH患兒發(fā)生死亡的多因素COX回歸分析Tab.4 COX regression analysis of multiple factors affecting mortality in children with CHD-PH

3 討論

RDW是反映紅細胞體積大小差異的指標。數(shù)值越大，說明樣本血液紅細胞形狀大小各不一樣，超過正常值多提示各種貧血、造血異常或者先天性紅細胞異常，以往常用于貧血疾病的診斷和鑒別診斷。近年來研究發(fā)現(xiàn)，RDW與心血管疾病的預(yù)后密切相關(guān)，如急性心肌梗死、左心衰竭等，是發(fā)生心血管不良事件的獨立危險因素，由此逐漸引起人們的重視［5-6]。在心血管疾病及血栓疾病中慢性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和神經(jīng)激素通路的激活被認為是RDW升高的主要機制。有研究發(fā)現(xiàn)RDW與特發(fā)性肺高壓患者的病情嚴重程度明顯相關(guān)，并可預(yù)測預(yù)后。在國外一項單中心162例成人肺高壓研究發(fā)現(xiàn)，與非肺高壓患者相比，肺高壓患者RDW升高，RDW是肺高壓患者死亡的獨立危險因素，其預(yù)測價值優(yōu)于NT-proBNP［7]。同時在國內(nèi)一項單中心對76例成人特發(fā)性肺高壓的研究中發(fā)現(xiàn)，RDW≥13.5%是患者死亡的獨立危險因素［8]。本次研究中，CHD-PH組患兒RDW高于CHD組，ROC曲線分析顯示，RDW＞13.45%為先天性心臟病患者發(fā)生肺高壓的風(fēng)險界值，說明RDW增高與肺高壓的發(fā)生有關(guān)。CHD-PH中死亡組患兒的RDW高于存活組，RDW＞14.8%為CHD-PH患者發(fā)生死亡的風(fēng)險界值，提示RDW對CHD-PH發(fā)生不良預(yù)后存在預(yù)測價值，多因素分析顯示RDW是CHD-PH患兒發(fā)生死亡的獨立危險因素。因此，RDW可作為兒童CHD-PH的病情及預(yù)后評估的臨床指標。

目前有很多研究都強調(diào)全身及局部的炎癥反應(yīng)都參與了肺高壓的形成。在各種類型肺高壓中均有發(fā)現(xiàn)CRP、RDW、CDF-15、IL-6、SCD-40L等炎性物質(zhì)升高［9-10]。這些物質(zhì)反應(yīng)了組織器官的功能改變，可能是有限的心輸出量、局部組織一定程度的缺血引起。或者這些改變是全身炎癥反應(yīng)的結(jié)果。在CHD患兒中，尤其是伴有持續(xù)左向右分流，引起肺循環(huán)的容量負荷及壓力負荷增加，引起肺動脈內(nèi)皮細胞功能紊亂、肺血管重建。持續(xù)左向右分流血量對肺血管壁的機械刺激，引起血管壁的炎癥反應(yīng)，肺血管內(nèi)皮細胞過度釋放血管收縮因子如內(nèi)皮素及前列腺素，引起肺血管收縮［11]。在GURSOY等［12]的研究中，在CHD-PH中RDW與平均肺動脈壓力有顯著的相關(guān)性，進一步印證了炎癥反應(yīng)參與到了肺高壓的形成過程。因此在CHD-PH病情進程中，炎性物質(zhì)可能扮演著重要的角色。

RDW在心力衰竭、溶血性疾病、慢性血栓性肺高壓、血栓性血小板減少性紫癜中均被發(fā)現(xiàn)升高，是反應(yīng)疾病不良預(yù)后的指標。然而關(guān)于RDW在這些疾病中升高的機制并不明確。目前認為RDW升高可能涉及炎癥、紅細胞生成異常、鐵缺乏、氧化應(yīng)激等多個方面［13]。在特發(fā)性肺高壓、慢性血栓性肺高壓、結(jié)締組織相關(guān)肺高壓中均看到RDW的升高，因此，進一步驗證RDW本身也是潛在的炎癥標志物。正如在AKKERMANSA等［14]研究發(fā)現(xiàn)，RDW與CRP呈正相關(guān)，也支持這一觀點。另外在一項新生兒持續(xù)性肺高壓的研究中，持續(xù)性肺高壓新生兒血中RDW較健康新生兒明顯升高，提示缺氧是引起RDW升高的主要原因［15]。在本研究中，CHD-PH患兒的LVEF明顯低于CHD患兒，低心輸出量可引起全身組織器官的低灌注、缺氧狀態(tài)，尤其是腎臟，可引起促紅細胞生成素分泌減少，故可引起RDW的升高。同時在CHD-PH中死亡組的RDW高壓存活組，RDW可作為預(yù)測嚴重不良預(yù)后的血清標志物，其升高可能反映了潛在的炎癥狀態(tài)。但RDW水平的變化在CHD-PH的真實機制尚不明確的，仍需進一步研究。

本研究是單中心、回顧性研究，樣本量少，入選對象均是住院需要進行手術(shù)治療的住院患者，可能存在入選偏移。隨訪均是電話隨訪，缺乏對RDW等實驗室檢查的重復(fù)及連續(xù)性檢測，該結(jié)論仍需進一步前瞻性研究證實。