心脈隆注射液對活動期感染性心內膜炎行體外循環下心臟瓣膜置換術后患者心功能的影響

吳卞梁 黃義洲 劉月 袁林芳 趙文靜

徐州醫科大學附屬醫院 1麻醉科，2重癥醫學科（江蘇徐州221000）

目前最新的活動期感染性心內膜炎（AIE）治療方案，已由保守治療為主轉變為以外科治療為主的內外科綜合治療［1]。多項研究［2-5]顯示，早期外科干預治療感染性心內膜炎（IE）與傳統的抗感染治療相比可明顯改善患者的預后，而且并不增加手術病死率［2-4]。因此對于AIE的瓣膜置換術逐年增多，由于AIE患者心臟瓣膜結構和功能破壞明顯，術前血流動力學不穩，加上體外循環的影響，術后心功能不全甚至心力衰竭發生較普遍［5]。心脈隆注射液為國內研發的新藥，對心血管系統具有多方面積極作用［6]。臨床上將其用于多種原因所致心力衰竭治療，取得了很好的療效［7]。但其對于心臟術后心功能的作用卻鮮有報道，尤其是對于AIE行瓣膜置換術這類高風險患者，傳統的抗心衰治療效果不佳，術后仍有相當一部分患者發生心力衰竭，出現嚴重的心血管方面并發癥。本研究擬在傳統治療藥物基礎上加用心脈隆注射液探究其對于這類患者術后心功能的作用，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究通過醫院倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

選擇2016年11月至2017年12月擬在本院行心臟瓣膜術的感染性心內膜炎患者，術前一天均進行經胸心臟超聲（TTE）評估心功能，篩選出擬在CPB下行心臟瓣膜置換術的患者92例。納入標準：（1）性別不限，年齡18～70歲，體質指數18～30 kg/m2；（2）ASA分級Ⅱ-Ⅳ級，心功能分級Ⅱ-Ⅳ級；（3）感染性心內膜炎活動期（AIE），IE診斷采用美國Duke大學最新發布的診斷標準［8]：術前繼續使用抗生素治療，入院后至術前持續發熱或持續血培養陽性，或心臟手術標本病理提示活動性炎癥的IE患者。排除標準：（1）麻醉誘導后經食道超聲心動圖（TEE）更改手術方式者；（2）術前使用麻醉性藥品者；（3）肝腎功能嚴重受損者；（4）非首次心臟手術者。C組有8例、X組有6例術中更改為瓣膜成形術。最終有78例患者納入試驗，其中常規治療對照組38例，心脈隆輔助常規治療組40例。隨即分組結果被裝入密封不透明的信封中，由專人保管并在術后分組給藥時才被拆封。

1.2 方法無術前用藥，術中麻醉誘導及維持用藥一致，在局麻下行橈動脈穿刺置管，行連續動脈壓監測，麻醉誘導后行中心靜脈穿刺置管用于測定中心靜脈壓和輸注血管活性藥物，維持患者的心率和血壓在正常范圍內。根據術前的血培養結果，術后給予敏感抗生素治療4～6周。所有患者術后直接轉入ICU，入室后由指定醫生對每位患者進行急性生理學及慢性健康評估（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）標準評估患者的疾病嚴重程度；常規監測患者的血壓（BP）、心率（HR）、呼氣末二氧化碳分壓（PetCO2）、脈氧飽和度（SpO2）等指標。均采用壓力控制模式支持呼吸，潮氣量6～8 mL/kg，吸入氧濃度為40%，PEEP3～5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），維持PetCO235～45 mmHg。術后鎮靜鎮痛均采用右美托咪定聯合瑞芬太尼靜脈勻速泵入。根據ICU的鎮痛評分表（behavioral pain scale，BPS）及Ramsay鎮靜評分表每兩個小時進行一次評分，保證每位患者的BPS評分在3～5分、Ramsay評分在2～4分，患者處于淺鎮靜狀態。根據最新專家共識，心脈隆注射液以5日為一療程，連續使用兩個療程［8]。X組在常規治療的基礎上給予心脈隆注射液5～10 mg/kg，靜脈滴注（加5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉溶液200 mL，滴速20～30滴／min）。首次使用需做皮膚過敏試驗。2次/d，共10 d。C組在常規治療基礎上給予等量的生理鹽水，2次/d，共10 d。當患者清醒且無明顯躁動，肌力完全恢復，循環功能穩定，動脈血氧分壓＞90 mmHg時拔除氣管導管。分別于手術開始前、手術結束即刻（T1）、心脈隆使用5 d后（T2）、心脈隆使用10 d后（T3）采用經食管超聲心動圖（TEE）測量并記錄兩組患者的中心靜脈壓（CVP）、心臟左室射血分數（LVEF）、左室舒張末內徑（LVDd）、計算心指數（CI）；術前的TEE主要用于評估心臟瓣膜功能，決定手術方式，術后即刻TEE主要是評估瓣周漏、瓣膜功能及測定患者的心功能，以幫助外科醫生做出及時調整。在T1、T2、T3時間點，抽取每位患者頸內靜脈血樣5 mL用于檢測C反應蛋白（CRP）及N末端腦鈉肽前體（NT_proBNP）的濃度；記錄蘇醒時間、拔管時間、ICU停留時間、術后血管活性藥物使用時間、術后24 h引流量、住院時間、嚴重并發癥發生率（如嚴重心律失常、心力衰竭、嚴重肺水腫、心源性休克、腎功能衰竭等）和術后60 d病死率。

1.3 觀察指標記錄患者術前的一般情況，術中情況，入ICU后的生命體征；手術結束即刻（T1）、心脈隆使用5 d后（T2）、心脈隆使用10 d后（T3）TEE測量的兩組患者中心靜脈壓（CVP）、心臟左室射血分數（LVEF）、左室舒張末內徑（LVDd）、計算心指數（CI），T1、T2、T3時間點的C反應蛋白（CRP）及N末端腦鈉肽前體（NT_proBNP）的濃度；患者蘇醒時間、拔管時間、ICU停留時間、血管活性藥物使用時間、術后24 h引流量、術后住院時間、嚴重并發癥發生率（如嚴重心律失常、心力衰竭、嚴重肺水腫、心源性休克、腎功能衰竭等）和術后60 d病死率。

1.4 統計學方法應用SPSS19.0軟件進行數據分析，正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用重復測量方差分析，計數資料比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料的比較2組患者的年齡、性別比、體質指數、ASA分級等術前情況，手術類別、手術時間、CPB時間等術中情況及Ramsay評分、BPS評分等術后情況差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 各時間點CVP、CI的比較T1時間點兩組患者CVP、CI差異無統計學意義（P＞ 0.05）；在T2、T3時間點，與C組比較，X組的CVP水平明顯下降，CI水平明顯升高（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者術前、術中及術后情況的比較Tab.1 Comparison of preoperative,intraoperative and postoperative conditions among 2 groups x±s

表2 兩組患者CVP及CI的比較Tab.2 Comparison of CVPand CIamong 2 groups ±s

表2 兩組患者CVP及CI的比較Tab.2 Comparison of CVPand CIamong 2 groups ±s

注:與C組比較，#P ＜0.05

組別C組X組P值例數38 40 CVP（mmHg）T1 14.3±2.7 14.8±3.1＞0.05 T2 12.2±3.0 10.7±2.2#＜0.05 T3 10.8±2.4 8.3±1.9#＜0.05 CI[L/（min·m2）]T1 2.20±0.57 2.15±0.64＞0.05 T2 2.67±0.51 2.96±0.55#＜0.05 T3 2.88±0.47 3.10±0.38#＜0.05

表3 兩組患者LVEF、LVDd的比較Tab.3 Comparison of LVEFand LVDd among 2 groups ±s

表3 兩組患者LVEF、LVDd的比較Tab.3 Comparison of LVEFand LVDd among 2 groups ±s

注：與C組比較，*P＞0.05，#P＜0.05；與T1時間點比較，△P＞0.05

組別C組X組P值例數38 40 LVEF（%）T1 46.7±6.5 47.1±5.9*＞0.05 T2 47.9±5.7 49.7±5.3#＜0.05 T3 49.5±6.1 52.7±6.2#＜0.05 LVDd（mm）T1 58.8±0.16 59.0±0.14*＞0.05 T2 58.4±0.11△58.2±0.12*△＞0.05 T3 58.3±0.09△57.9±0.07*△＞0.05

表4 兩組CRP、NT_proBNP的比較Tab.4 Comparison of CRPand NT_proBNPamong 2 groups ±s

表4 兩組CRP、NT_proBNP的比較Tab.4 Comparison of CRPand NT_proBNPamong 2 groups ±s

注：與C組比較，*P＞0.05；#P＜0.05

組別C組X組P值例數38 40 CRP（mg/L）T1 34.2±4.6 35.1±4.6*＞0.05 T2 24.8±4.4 16.7±4.0#＜0.05 T3 10.5±3.8 5.9±2.4#＜0.05 NT_proBNP（pg/mL）T1 3425.5±536.7 3487.3±521.6*＞0.05 T2 2483.4±412.7 1876.4±388.6#＜0.05 T3 1245.2±213.7 745.2±101.3#＜0.05

2.3 各時間點LVEF、LVDd的比較T1時間點兩組患者的LVEF、LVDd差異無統計學意義（P＞0.05）；T2、T3時間點，X組的LVEF值較C組明顯升高（P＜0.05），LVDd值較C組差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 各時間點CRP、NT_proBNP的比較T1時間點兩組患者的CRP、NT_proBNP差異無統計學意義（P＞ 0.05）；T2、T3時間點，X組的CRP及NT_proBNP濃度較C組明顯下降（P＜0.05）。見表4。

2.5 術后各指標的比較兩組患者術后的蘇醒時間、術后24 h引流量及術后住院時間差異無統計學意義（P＞0.05）；在ICU期間C組有1例（男性、年齡74歲）因嚴重肺動脈高壓治療無效死亡；術后隨訪60天，C組共有3例患者死亡，X組1例出現死亡，兩組患者術后60 d病死率差異無統計學意義（P＞0.05）；與C組比較，X組的拔管時間、ICU停留時間、血管活性藥物使用時間，嚴重心律失常、心力衰竭、嚴重肺水腫的發生率明顯降低（P＜0.05）。見表5。

2.6 藥物不良反應情況治療過程中，X組有1例患者出現輸液部位輕微皮膚瘙癢，無明顯不適癥狀，未行特殊處理，自行緩解；還有1例患者用藥第3天出現輕度頭暈癥狀，當天緩解，未行特殊治療，后繼續用藥未復發，其他患者均未出現不良反應。

3 討論

目前大量研究證實，對于AIE患者早期的外科干預治療優于傳統的保守治療［2-4]。因此對于AIE的瓣膜置換術逐年增多，但AIE往往累及左心，多侵犯主動脈瓣、二尖瓣，或累及其他瓣膜及心臟重要結構，瓣膜毀損嚴重。相當一部分患者術前即存在心力衰竭，圍術期管理難度很大［5]。而進行心臟瓣膜置換術時，直接的外科創傷、體外循環、心肌缺血-再灌注損傷、心肌水腫及體外循環結束后心臟前后負荷的嚴重失調等因素又進一步加重了術后心功能不全及心力衰竭的程度［9]。因此對于在CPB下行心臟瓣膜置換術的AIE患者，術后心功能的管理是ICU工作的重點。目前傳統的藥物治療主要以血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或受體拮抗劑（ARB）、利尿劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、強心劑及血管擴張劑治療為主［10]。雖然術后心衰的發病率較前有很大改善，但仍有相當一部分患者術后反復出現心衰癥狀，導致拔管時間延長、ICU停留時間延長。

表5 兩組患者術后各指標的比較Tab.5 Comparison of postoperative conditions among 2 groups ±s

表5 兩組患者術后各指標的比較Tab.5 Comparison of postoperative conditions among 2 groups ±s

注：與C組比較，*P＜0.05

指標蘇醒時間（h）血管活性藥物使用時間（h）拔管時間（h）ICU停留時間（h）術后住院時間（d）術后24 h引流量（mL）心律失常率（%）肺水腫率（%）心力衰竭率（%）肺動脈高壓率（%）其他并發癥率（%）術后60 d病死率（%）C組（n＝38）13.1±5.3 40.2±7.0 45.8±6.1 69.3±8.2 18.0±10.3 183.5±52.2 23.7 26.3 23.7 21.1 5.2 7.9 X組（n＝40）12.5±6.4 30.9±5.9*40.2±6.7*61.4±7.8*17.7±9.9 176.4±48.9 5.0*7.5*5.0*2.5*5.0 2.5

心脈隆注射液是我國研發的新藥，由美洲大蠊干品經過浸漬、減壓濃縮、分離得到心脈隆浸膏再溶解后制成，有效成分為利尿肽、核苷酸、肌苷及復方活性氨基酸［11]。

近年來大量研究［12]發現：心脈隆注射液對心血管系統具有多方面積極作用：（1）促進心肌細胞Ca2+內流，溫和持久的增加心肌收縮力；（2）擴張血管，降低肺動脈壓，肺毛細血管內壓；（3）擴張冠脈，增加冠脈血流量，抑制氧自由基介導的心肌損傷；（4）擴張腎血管，增加腎血流量，利尿，從而達到強心，利尿，擴血管，調節神經內分泌和體液因子的多種抗心力衰竭的作用［13]。研究［14]還發現 ，心脈隆注射液能有效降低血清CA125與N末端腦鈉肽前體水平，提高LVEF，改善病人的心功能。

本研究結果顯示：在傳統治療藥物基礎上加用心脈隆注射液輔助治療后。患者的CRP及NT-proBNP濃度較用藥前明顯下降，且較常規治療的對照組下降更加明顯（P＜ 0.05），與石慧榮等［12]的研究一致，進一步證實了心脈隆對心臟術后心功能的改善作用。而且與對照組比較，在心脈隆使用第一個及第二個療程后，心脈隆組的LVEF、CI明顯升高，CVP明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。這與心脈隆注射液能擴張肺動脈，降低肺動脈壓力、肺毛細血管內壓，降低心臟前后負荷的機制有關［9]。但在T2及T3時間點兩組的左室舒張末內徑（LVDd）雖較T1時都有所減小，但兩組指標比較差異無統計學意義，這可能與本試驗的樣本量較少及觀察時間較短有關，兩者間具體的變化關系還需進一步研究。

本研究還發現，與傳統治療對照組比較，心脈隆組術后血管活性藥物使用時間、拔管時間、ICU停留時間均明顯縮短（P＜0.05）；且心律失常、心功能衰竭、嚴重肺水腫及肺動脈高壓發生率均明顯下降（P＜0.05）。兩組患者的術后住院時間及術后60 d病死率差異并無統計學意義，這可能與本研究樣本量較少及隨訪時間短有關，后續仍需大樣本研究驗證，但相比對照組而言，心脈隆治療組患者心功能改善更明顯、術后心血管方面嚴重并發癥更少、死亡率有所下降、患者的生活質量提高、醫療費用有所減少。

綜上所述，心脈隆注射液能有效降低活動期感染性心內膜炎行CPB下心臟瓣膜置換術后患者的CVP水平，提高LVEF及CI水平，降低血CRP及NT_proBNP濃度，改善臨床癥狀，降低嚴重心血管并發癥發生率，對術后心功能有明顯的改善作用。另外，該藥物過敏試驗陽性率低，應用過程中不良反應發生率低、使用安全，可作為此類患者術后用藥參考。但其對左心室舒張末期內徑及患者遠期預后的影響仍待進一步的研究。