高尿酸血癥：值得關注的心血管危險因素

□北京大學人民醫院心血管內科副主任醫師 丁榮晶

長期以來，高尿酸血癥（HUA）僅僅被認為是代謝異常的一種標記，然而，隨著生活水平的提高及飲食結構的改變，HUA的患病率逐年上升。大量的研究表明，高尿酸與心血管事件存在著必然的聯系，HUA會對人體靶器官造成一系列的損害。降尿酸治療有望成為治療心血管疾病的一條新途徑。

高尿酸是獨立的心血管危險因素

尿酸和心血管疾病之間的關系一直被忽視，直至20世紀50年代中期、60年代早期，尿酸才被重新重視。過去，許多代謝綜合征的患者，以及血脂異常、高血壓、高血糖患者中都發現存在著HUA，所以長期以來HUA僅僅被認為是代謝異常的一種標記，從而有一種錯誤的認識：“高血壓、高血糖、血脂異常導致HUA”。近20年來，十余項前瞻性流行病學調查數據顯示，血尿酸同傳統的心血管病危險因子，如高血壓、血脂異常、糖尿病及代謝綜合征等存在著復雜的密切聯系。

研究表明，患有代謝綜合癥的患者60%左右合并HUA，同時發現當血尿酸水平長期升高時，會導致心血管危險因素發病率的增加，如出現血壓、血糖、血脂的升高，這個觀點已經得到很明確的證實——HUA是心血管疾病的獨立危險因素。所以說，現在應該把HUA和心血管危險因素之間的相互聯系重新認識，不應該再單純地認為只是代謝異常的原因，而是一個新的心血管危險因素。

3因素導致尿酸升高

尿酸是人體嘌呤代謝的產物。人體嘌呤來源有兩種，內源性為經自身合成或核酸降解（大約每天600毫克），約占體內總尿酸量的80%；外源性為攝入嘌呤飲食（大約每天100毫克），約占體內總尿酸量的20%。嘌呤經肝臟代謝為尿酸，在正常狀態，體內尿酸池為1200毫克，每天產生尿酸約750毫克，排出約800～1000毫克，30%從腸道和膽道排泄，70%經腎臟排泄。腎臟是尿酸排泄的重要器官，如果腎肌酐清除率減少5%～25%，就可導致HUA。在37℃、pH7.4的生理條件下，血液中尿酸鹽飽和度為6.7mg/dl（毫克/分升），人體每天尿酸的產生和排泄基本上保持動態平衡。

可能造成高尿酸血癥的原因如下：（1） 攝取富含嘌呤或導致嘌呤合成增加的食物（如肉類、海鮮、動物內臟、濃的肉湯等，飲酒以及劇烈體育鍛煉均可使血尿酸增加）；（2） 尿酸合成代謝增加（內源性過量產生）；（3） 腎臟排泄尿酸受阻（某些藥物長時間應用可導致血尿酸增高，如阿司匹林每日300毫克以上、袢利尿劑、噻嗪類利尿劑、復方降壓片、吡嗪酰胺、硝苯地平、普萘洛爾等阻止尿酸排泄）。

HUA有精確分型

尿酸檢測有2種方法。一是血尿酸的測定，以尿酸酶法應用最廣泛。由于血尿酸受多種因素影響，呈波動性，應在正常嘌呤飲食狀態（避免短期攝入大量高蛋白、高膽固醇食物）下，二個月內間隔1周以上測定2次。二是尿尿酸的測定，在低嘌呤飲食狀態下，留取24小時尿樣，采用尿酸酶法檢測，正常水平為1.2～2.4mmol/d（200～400mg/d）。

現今的專家共識是，正常嘌呤飲食狀態下，尿尿酸大于800mg/d為尿酸生成過多型，僅占10%；小于800mg/d為尿酸排泄減少型；不少患者同時存在生成增多和排泄減少兩種缺陷。通過尿尿酸測定，可初步判定高尿酸血癥的分型，有助于降尿酸藥物的選擇及鑒別尿路結石的性質。

在正常嘌呤飲食狀態下，非同日兩次空腹血尿酸水平>420μmol/l（7mg/dl）且沒有痛風及相關并發癥，即可診斷為無癥狀HUA。

前述簡單分型標準可供臨床初步參考，精確分型診斷更有利于個體化選擇治療方案。

尿酸排泄不良型：尿酸排泄少于0.48mg/kg/h，尿酸清除率（Cua，尿尿酸×每分鐘尿量/血尿酸）＜6.2ml/min。

尿酸生成過多型：尿酸排泄大于0.51mg/kg/h，尿酸清除率≥6.2ml/min。

混合型：尿酸排泄超過0.51mg/kg/h，尿酸清除率＜6.2ml/min。

合并心血管疾病以藥物治療為主

目前，國內治療HUA主要是藥物治療，對于沒有明顯癥狀的HUA患者，如果無合并心血管危險因素，血尿酸大于9mg/dl給予藥物治療；如果合并心血管危險因素，血尿酸大于8mg/dl就應給予藥物治療。治療目標是HUA低于6mg/dl。同時，所有HUA患者都應該治療性生活方式改變，改善飲食習慣，進行適當體育鍛煉，戒煙酒。

在降尿酸方面，國內通常用苯溴馬隆和別嘌呤醇兩種藥物，其作用機理不同。人體中的黃嘌呤、次黃嘌呤必須通過氧化酶催化方能形成尿酸。別嘌呤醇是黃嘌呤氧化酶抑制劑，可以阻止嘌呤氧化過程，從而減少尿酸生成，降低血中尿酸濃度。在國內，大部分醫生可能會選擇別嘌呤醇，但別嘌呤醇對有肝腎功能損害者慎用，禁與鐵鹽同服；孕婦及乳母慎用。用藥期間，應定期檢查肝腎功能、血細胞數和白細胞分類計數。此外，在服用別嘌呤醇時很多患者還可能會發生過敏反應，2%的患者會發生超敏反應，直接影響到患者生命。使用時應密切觀察。

苯溴馬隆（立加利仙）具有很強的降低血尿酸作用，作用機制主要是阻斷腎近曲小管對尿酸重吸收，從而促進尿酸排泄，主要用于原發性和繼發性HUA的治療。口服易吸收，作用可持續48小時。因為目前認為HUA的發病原因90%與尿酸排泄減少有關，相對別嘌呤醇而言，苯溴馬隆的效果比較占優勢，在輕中度腎功不全患者也可以應用，使用過程中應定期查血常規和肝腎功能，并應與碳酸氫鈉合用以堿化尿液，保證飲水量1200毫升/日，幫助尿酸結晶溶解，防止在治療中并發腎尿酸結石。

圖：無癥狀HUA的治療