血清親環(huán)素A在2型糖尿病患者再次并發(fā)TIA或IS中的作用

張俊　黃禮傳　陳海亮

【摘要】 目的：探討血清親環(huán)素A（CypA）在2型糖尿病患者再次并發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或缺血性腦卒中（IS）中的作用。方法：選取2014年1月-2015年12月筆者所在醫(yī)院收治的2型糖尿病并發(fā)TIA患者103例，并隨訪1年，其中31例患者并發(fā)2～5次TIA為TIA組，10例發(fā)生IS為IS組，45例未再發(fā)生TIA及IS為對照組，17例患者中途放棄隨訪，監(jiān)測各組患者發(fā)病24 h內(nèi)血脂、血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及血清CypA水平并進行統(tǒng)計分析。結(jié)果：TIA組和IS組血清hs-CRP水平分別為（6.15±0.53）、（7.76±0.37）mg/L，均高于對照組的（4.63±0.47）mg/L，且IS組hs-CRP水平顯著高于TIA組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；TIA組、IS組患者血清CypA水平分別為（11.20±2.17）、（14.55±3.06）ng/ml，均顯著高于對照組的（5.31±1.09）ng/ml，且IS組血清CypA水平顯著高于TIA組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；TIA組和IS組血清CypA水平與身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-c），糖化血紅蛋白（HbA1c）和hs-CRP水平均顯著正相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：血清CypA水平可能對2型糖尿病患者再次并發(fā)TIA或IS的診斷與預(yù)后判斷具有一定指導(dǎo)意義。

【關(guān)鍵詞】 親環(huán)素A； 2型糖尿病； 短暫性腦缺血發(fā)作； 缺血性腦卒中

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.15.004 文獻標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）15-00-04

Effect of Serum Cyclophilin A levels in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus with the Reemergence of Transient Ischemic Attack or Ischemic Stroke/ZHANG Jun，HUANG Lichuan，CHEN Hailiang，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（15）：-13

【Abstract】 Objective：To investigate the role of serum cyclophilin A（CypA） in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with transient ischemic attack（TIA） or ischemic stroke（IS）.Method：From January 2014 to December 2015，103 patients with type 2 diabetes mellitus complicated with TIA admitted to the authors hospital were selected and followed up for one year.31 patients had 2 to 5 consecutive TIAs in the TIA group，10 patients had IS in the IS group，45 patients had no recurrent TIA and IS in the control group，and 17 patients with type 2 diabetes mellitus were excluded in the follow-up study.The levels of blood liquid，blood glucose，glycosylated hemoglobin（HbA1c），high sensitivity c-reaction protein（hs-CRP） and CypA levels were monitored within 24 hours after onset in each group and statistical analysis was performed.Result：The level of serum hs-CRP in the TIA group and IS group were （6.15±0.53）mg/L and （7.76±0.37）mg/L，respectively，which were higher than those in the control group （4.63±0.47）mg/L，and the level of hs-CRP in the IS group was significant higher than that in the TIA group，the difference was statistically significant（P<0.05）.The serum levels of CypA in the TIA group and IS group were （11.20±2.17）ng/ml and （14.55±3.06）ng/ml，respectively，which were significantly higher than those in the control group （5.31±1.09）ng/ml，and the serum CypA level in the IS group was significantly higher than that in the TIA group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Serum CypA levels were positively correlated with body mass index（BMI），serum level of total cholesterol（TC），low density lipoprotein cholesterol（LDL-c），glycosylated hemoglobin（HbA1c） and high sensitivity c-reaction protein（hs-CRP） levels in TIA and IS groups（P<0.05）.Conclusion：The level of serum CypA appears to be a useful prognostic marker of outcome for patients with type 2 diabetes mellitus reemergence of the TIA or emergence of the IS.

【Key words】 Cyclophilin A； Type 2 diabetes mellitus； Transient ischemic attack； Ischemic stroke

First-authors address：Fuzhou Psychosis Prevention and Treatment Hospital，F(xiàn)uzhou 350008，China

隨著生活方式的改變和老齡化人口增多，糖尿病已成為僅次于心血管疾病和腫瘤而居第3位的致死性疾病[1-2]。糖尿病易并發(fā)腦血管病，給個人、家庭和社會造成沉重負擔(dān)。短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）是常見的腦血管病，易發(fā)生缺血性卒中但目前仍缺乏較好的評價指標(biāo)[3]。親環(huán)素A（cyclophilin A，CycA）是一類大量存在于細胞內(nèi)，具有肽酰脯氨酰順反異構(gòu)酶活性的溶質(zhì)蛋白[4]。研究表明，CycA在糖尿病動脈粥樣硬化和血管重構(gòu)等病理生理過程中發(fā)揮著重要作用[5]，但CycA在2型糖尿病患者再次并發(fā)TIA或并發(fā)缺血性腦卒中（IS）中的作用目前鮮有報道。鑒于此，本研究對筆者所在醫(yī)院2型糖尿病并發(fā)TIA首發(fā)患者（103例）隨訪1年并測定患者血清中CycA水平，探討親環(huán)素A在2型糖尿病并發(fā)TIA或IS的診斷與預(yù)后判斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月-2015年12月筆者所在醫(yī)院收治的2型糖尿病并發(fā)TIA患者103例，均為首次發(fā)作。2型糖尿病的診斷參照2007版《中國2型糖尿病防治指南》，患者有下列三項之一即可診斷為2型糖尿病：（1）典型癥狀即多飲、多尿和不明原因體重減輕，空腹血糖≥7.0 mmol/L

或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；（2）無典型癥狀，兩次重復(fù)測定空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L

者；（3）無典型癥狀，空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L者，口服葡萄糖耐量實驗（oral glucose tolerance test，OGTT）實驗2 h血糖≥11.1 mmol/L者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已發(fā)生出血性腦卒中、昏迷患者；（2）合并有心肝肺腎等疾病。TIA診斷標(biāo)準(zhǔn)符合文獻[6]《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010版》標(biāo)準(zhǔn)，排除以下疾病：（1）嚴(yán)重肝臟、腎臟疾病，急、慢性感染性疾病、血液系統(tǒng)病、自身免疫性疾病和結(jié)締組織病患者；（2）1個月內(nèi)有手術(shù)、創(chuàng)傷、腦血管意外者；（3）房顫或腦卒中；（4）合并已知惡性腫瘤疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。入院患者均隨訪1年并監(jiān)測TIA發(fā)作情況、缺血性卒中發(fā)生情況，其中17例患者中途放棄隨訪，31例患者并發(fā)2～5次TIA為TIA組，10例發(fā)生IS為IS組，45例未再發(fā)生TIA及IS為對照組。

1.2 方法

采用日立7600全自動生化分析儀常規(guī)檢測TIA發(fā)作和缺血性腦卒中發(fā)生24 h內(nèi)身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）、總膽固醇（total cholesteral，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-c）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-c）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity c-reaction protein，hs-CRP）等指標(biāo)。多次TIA發(fā)作患者以最后1次測定結(jié)果為準(zhǔn)。采用膠乳增強免疫比濁法檢測hs-CRP，試劑盒購于德賽診斷系統(tǒng)（上海）有限公司；采用ELISA法檢測血清CypA，試劑盒購于上海滬震生物科技有限公司，均嚴(yán)格按照試劑說明書操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料比較

三組患者基本資料和臨床實驗室檢查結(jié)果顯示，BMI、血清TC、HDL-c、LDL-c、TG、FPG和hs-CRP水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；TIA組血清TC水平顯著高于IS組，而HbA1c、LDL-c和hs-CRP水平顯著低于IS組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；TIA組血清TC、TG、FPG和hs-CRP水平均顯著高于對照組，而HDL-c水平低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；IS組BMI、血清TG、HbA1c和hs-CRP水平均顯著高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 三組血清CypA水平比較

TIA組、IS組患者血清CypA水平分別為（11.20±2.17）、（14.55±3.06）ng/ml，均顯著高于對照組的（5.31±1.09）ng/ml，且IS組血清CypA水平顯著高于TIA組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），見圖1。

2.3 血清CypA水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

TIA組血清CypA與BMI、血清TC、LDL-c、HbA1c和hs-CRP水平顯著正相關(guān)（r=0.336、0.462、0.370、0.445、0.722；P=0.036、0.003、0.019、0.010、0.000），與HDL顯著負相關(guān)（r=-0.467，P=0.002）。IS組血清CypA與BMI、血清TC、LDL-c、HbA1c和hs-CRP水平顯著正相關(guān)（r=0.3486、0.443、0.388、0.401、0.782；P=0.001、0.004、0.013、0.009、0.000）。對照組血清CypA與BMI、hs-CRP、血糖、血脂各指標(biāo)未見明顯相關(guān)性（P>0.05）。

3 討論

TIA是頸內(nèi)動脈系或椎-基底動脈系短暫性血液循環(huán)障礙而引起的神經(jīng)功能障礙，是血管性癡呆和IS的高危因素，若未及時有效干預(yù)，易發(fā)展成不可逆腦梗死[7]。研究表明，TIA患者大多有顱內(nèi)外動脈狹窄或粥樣硬化斑塊，故及時了解斑塊的形成及穩(wěn)定情況，對預(yù)防缺血性腦血管事件的發(fā)生具有重要意義[8]。2004年美國心臟病學(xué)會發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者動脈粥樣硬化的風(fēng)險是非糖尿病的10倍，其中80%的患者死于動脈粥樣硬化斑塊的脫落、出血和相關(guān)炎癥損傷[9]。最新研究表明，代謝綜合征或糖尿病患者合并TIA時再次發(fā)生TIA和缺血性腦卒中的風(fēng)險顯著增加[10]。本研究中，2型糖尿病再次發(fā)生TIA組較對照組血清TC、TG、FPG和hs-CRP水平均顯著增高（P<0.05）；2型糖尿病合并IS患者BMI指數(shù)、TG、HbA1c和hs-CRP水平顯著高于對照組患者（P<0.05），提示嚴(yán)格控制體重、血脂和血糖水平有助于降低2型糖尿病再次發(fā)生TIA或IS的風(fēng)險。

近年來，炎癥因子如hs-CRP、白介素-6（IL-6）在2型糖尿病并發(fā)TIA和IS的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色[11]。IS急性期通過局部缺血病灶產(chǎn)生促炎癥因子IL-6以誘導(dǎo)肝臟合成hs-CRP，導(dǎo)致IS患者血清hs-CRP水平顯著增高。姚濤等[12]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PG和TG水平是血清hs-CRP增長的獨立相關(guān)因素且TG與全身炎癥反應(yīng)密切相關(guān)；糖尿病合并IS患者因急性期缺血灶體積增大，加重了IS的炎癥反應(yīng)，最終影響了hs-CRP水平，促進了IS的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，TIA組和IS組血清hs-CRP均顯著高于對照組，且FPG或TG水平均顯著增高，提示hs-CRP是2型糖尿病再次發(fā)生TIA或IS的危險因素，與上述報道一致。CypA主要由肽基脯氨酰順反異構(gòu)酶活性的蛋白質(zhì)構(gòu)成，表達在細胞質(zhì)中的核旁高爾基區(qū)。研究表明，CypA與細胞中的炎性和血管相關(guān)細胞因子密切相關(guān)。氧化應(yīng)激或血管損傷時，血清CypA水平增高，趨化損傷因子向炎癥部位聚集共同加重了炎性損傷[13]。CypA水平與動脈粥樣硬化的危險因素如高血壓、高血脂和糖尿病密切相關(guān)[14]。在高血壓、高脂血癥、高血糖和吸煙等危險因素的刺激下，血管平滑肌細胞分泌CypA激活細胞外信號調(diào)節(jié)酶（如ERKs、Akt、JAK激酶），通過多種途徑參與炎癥和動脈粥樣硬化的形成過程[15]。本研究中，TIA組和IS組血清CypA均顯著高于對照組（P<0.05），且兩組血清CypA與hs-CRP、TC、LDL-c和HbA1c水平均顯著正相關(guān)（P<0.05），故血清CypA可能是潛在的用于評估或監(jiān)測2型糖尿病患者再次發(fā)生TIA或IS的獨立危險因子。

綜上所述，血清CypA水平與血脂、HbA1c和hs-CRP水平顯著相關(guān)，可能對2型糖尿病再次并發(fā)TIA或IS的診斷或預(yù)后判斷具有一定指導(dǎo)意義。

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（收稿日期：2017-12-21）