腫瘤免疫治療中PD—1/PD—L1抑制劑的研究進展

劉永軍 徐穩

[摘要] 程序性死亡因子-1（PD-1）及其配體PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1與PD-L1的結合而使負向調控信號受阻，導致T細胞恢復活性，從而增強免疫應答。目前已被批準上市的靶向PD-1/PD-L1藥物主要有Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab等，臨床研究結果顯示PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯合ipilimumab治療黑色素瘤、二線治療PD-L1陽性的晚期非小細胞肺癌均有明確的效果，同時，應用于治療乳腺癌、頭頸癌、胃癌、尿路上皮癌、淋巴瘤等惡性腫瘤的臨床試驗正積極展開。目前PD-1/PD-L1抑制劑存在潛在的嚴重不良反應、治療模式難以確定、療效難以評價和價格昂貴等問題。本研究主要對PD-1/PD-L1抑制劑的作用機制、現況及其在不同腫瘤治療中的應用效果進行綜述，指出存在的問題，為后續研究和政府相關政策制定提供部分思路和依據。

[關鍵詞] 腫瘤；免疫療法；程序性死亡因子-1；程序性死亡因子-1配體

[中圖分類號] R730.51 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）06（a）-0038-04

[Abstract] Programmed cell death-1（PD-1） and its ligand PD-L1 inhibitors can inhibit PD-1 and PD-L1 combination to block negative control signals， leading to activity of T cells and enhancement of immune responses. Targeted PD-1/PD-L1 drugs currently approved for marketing include Nivolumab， Pembrolizumab， Atezolizumab， etc. Clinical studies have shown that PD-1/PD-L1 inhibitors have a definite effect on monotherapy or combined with ipilimumab for the treatment of melanoma and second-line treatment PD-L1 positive advanced non-small cell lung cancer. At the same time， clinical trials for the treatment of breast cancer， head and neck cancer， gastric cancer， urothelial cancer， lymphoma and other malignancies are actively underway. At present， PD-1/PD-L1 inhibitors have some problems such as potential serious adverse reactions， uncertain treatment model， difficult to evaluate efficacy and expensive price. This article mainly reviews the action mechanism and current situation of PD-1 and PD-L1 inhibitors as well as their application in the treatment of various tumors， points out the problems existing in the current research， and provides some ideas and basis for follow-up research and government related policy formulation.

[Key words] Tumor； Immunotherapy； Programmed cell death-1； Programmed cell death-L1

作為目前腫瘤治療領域中最具前景的研究方向之一，腫瘤免疫治療通過增強機體抗腫瘤免疫功能來抑制和殺傷腫瘤細胞。程序性死亡因子-1（programmed cell death-1，PD-1）于1992年被日本學者發現并命名，是B7/CD28家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白，是激活型T細胞的一種表面受體，主要表達于激活的T細胞和B細胞，能向激活型T細胞發送抑制信號；程序性死亡因子-1配體（PD-L1）是PD-1配體，是B7家族中重要的T細胞共抑制分子，能抑制T細胞的活性和增殖[1-3]。PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1與PD-L1的結合而使負向調控信號受阻，導致T細胞恢復活性，從而增強免疫應答[4]。近年來，PD-1和PD-L1相關藥物在多種腫瘤中開展了臨床研究，最具代表性的上市藥物如Nivolumab（Opdivo）、Pembrolizumab（Keytruda）等，在臨床和市場均有不俗表現，本研究主要對PD-1/PD-L1抑制劑的作用機制、現況及其在不同腫瘤治療中的應用效果進行綜述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑

1.1 PD-1/PD-L1抑制劑的作用機制

PD-1/PD-L1信號通路在腫瘤免疫逃逸過程中具有重要作用。PD-1通過T細胞（抗原）受體TCR（T cell receptor）識別抗原，調節外周組織中T細胞的活性，當其與配體PD-L1結合時會激活負反饋調控信號通路，而使T細胞活性受抑，導致機體免疫應答能力下降[5]。在黑色素瘤、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤細胞表面均能檢測到PD-L1的持續表達，PD-1/PD-L1抑制劑通過改變腫瘤微環境等方法阻斷PD-1/PD-L1的相互作用，從而恢復T細胞的活性和抗腫瘤免疫效應，達到一致的腫瘤細胞生長效果[6]。

1.2 PD-1/PD-L1抑制劑的市場概況

目前，PD-1抑制劑主要有Nivolumab、Pembrolizumab、Camrelizumab、IBI-308等產品；PD-L1抑制劑主要有Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、MPDL 3280A等產品。其中，Nivolumab、Pembrolizumab已獲準在中國境內生產銷售，Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab已在美國上市，國內正在進行臨床試驗中。

1.2.1 Nivolumab 商品名Opdivo，是百時美施貴寶（BMS）公司創新產品，2014年7月4日首次獲批上市，目前已被批準用于轉移性黑色素瘤、轉移性腎細胞癌、轉移性尿路上皮癌、高微衛星不穩定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的轉移性結直腸癌和接受過其他治療的進展期轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）等疾病，2016年全球銷售總額45.94億美元，2017年全球銷售額達49.48億美元，處于行業領先地位，但增速趨緩，受到其他PD-1/PD-L1產品的強有力挑戰。

1.2.2 Pembrolizumab 商品名Keytruda，是默沙東（MSD）公司創新產品，2014年9月4日首次獲批上市，目前已被批準用于晚期不可切除或轉移性黑色素瘤、NSCLC、頭頸癌、高微衛星不穩定性癌癥、胃癌和尿路上皮癌等疾病，2016年全球銷售額14.08億美元，2017年全球銷售額達到38.09億美元，增速較快，預計未來會成為PD-1/PD-L1市場龍頭。

1.2.3 Atezolizumab 商品名Tecentriq，是羅氏（Ro？鄄che）公司創新產品，2016年已在美國、日本被批準上市，獲準用于轉移性尿路上皮癌、鉑類化療后進展的NSCLC和接受EGFR或ALK靶向治療后進展的轉移性NSCLC等疾病，2016年全球銷售額1.57億美元，2017年全球銷售額達到4.77億美元，增速較快，但由于適應證比較少，市場有限。目前中國正在進行臨床試驗。

1.2.4 其他 2017年上市了兩款PD-L1產品，分別是輝瑞（Pfizer）的Avelumab（商品名Bavencio）和阿斯利康（AastraZeneca）的Durvalumab（商品名Imfinzi）。由于起步較晚且適應證較少，市場情況一般，Imfinzi2017年全球銷售額僅1900萬美元，Bavencio未披露銷售數據。國內PD-1/PD-L1研發第一陣營主要有恒瑞醫藥、信達生物、百濟神州和君實生物等公司，其中，信達生物在2017年12月13日向CDE提交了信迪單抗（IBI-308）的上市申請，2018年3月26日獲得上市許可，成為國內首個上市的PD-1產品，適應證為復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤。

2 PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤免疫治療中的應用

2.1 在黑色素瘤中的應用

近年來，PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療在黑色素瘤上取得了卓越效果[7-12]，nivolumab、pembrolizumab均被批準用于治療轉移性黑色素瘤[13]。Ⅲ期臨床研究[7]提示，nivolumab一線治療黑色素瘤的中位總生存期達到37.6個月，3年無進展生存率為32%，另一項Ⅲ期臨床研究[8]中期分析結果顯示pembrolizumab一線治療黑色素瘤的2年總生存率為55%。最新的一項研究[12]對nivolumab、pembrolizumab以及抗CTLA-4抗體ipilimumab用于治療黑色素瘤的臨床試驗療效和安全性進行了薈萃分析，研究發現，對于nivolumab/pembrolizumab與化療，nivolumab與ipilimumab，niv？鄄olumab-plus-ipilimumab與ipilimumab，客觀緩解率（ORR）的匯總風險比（RR）分別為3.43（95%CI：2.57～4.58），2.51（95%CI：2.03～3.09）和3.28（95%CI：2.58～4.17）；無進展生存期（PFS）的合并風險比（HR）分別為0.42（95%CI：0.36～0.49），0.58（95%CI：0.50～0.66）和0.41（95%CI：0.30～0.52）。結果顯示PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯合ipilimumab治療黑色素瘤與傳統化療比較均具有ORR和PFS益處。

2.2 在NSCLC中的應用

PD-1/PD-L1抑制劑是一類新的NSCLC治療方法，在2018年第一版NCCN指南中，Nivolumab等PD-1/PD-L1抑制劑被作為鱗癌患者的首選推薦方案。在非磷狀NSCLC的二線治療中，Checkmate 057[14]、Keynote 010[15]和OAK[16]3個經典的臨床研究均表明，接受PD-1/PD-L1抑制劑治療較標準二線化療多西他賽相比，可以顯著延長患者的無進展生存期（PFS），奠定了PD-1/PD-L1抑制劑二線治療晚期NSCLC的基礎。最新的一項研究[17]對PD-1/PD-L1抑制劑niv？鄄olumab、pembrolizumab、atezolizumab與傳統化療用于治療NSCLC的臨床試驗療效和安全性進行了薈萃分析，結果顯示，nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab與化療相比的總生存期的風險比（HR）分別為0.72（95%CI：0.60～0.77），0.61（95%CI：0.49～0.75）和0.73（95%CI：0.62～0.87）。結果說明使用nivolumab、atezolizumab或Pembrolizumab二線治療PD-L1陽性的晚期NSCLC具有一定優勢[18]。

2.3 在其他惡性腫瘤中的應用

除了在黑色素瘤和NSCLC外，PD-1/PD-L1抑制劑也被用于治療乳腺癌、頭頸癌、胃癌、尿路上皮癌、淋巴瘤等惡性腫瘤的治療[19-27]。一項名為KEYNOTE-012（ClinicalTrials.gov登記號NCT01848834）的臨床研究系列報道[19-24]了Pembrolizumab在乳腺癌、頭頸癌、胃癌中的臨床效果。研究發現在乳腺癌中總體有效率ORR為18.5%，中位反應時間為17.9周（7.3～32.4周），中位反應持續時間尚未達到（15.0～47.3周）。在頭頸癌中總體有效率為19%，中位總生存期為11.6個月（4.7～17.7個月）。胃癌總體有效率為22%。在晚期霍奇金淋巴瘤方面，Ⅰ期試驗[25]共納入23例復發難治霍奇金淋巴瘤患者，其中87%既往經3種以上治療失敗，但經nivolumab治療后總緩解率高達87%，完全緩解率為17%，且治療期間未見嚴重不良反應及死亡病例，表明nivolumab對既往治療失敗的復發難治霍奇金淋巴瘤具有一定抗腫瘤活性，且安全性可耐受。綜上所述[26-27]，Pembrolizumab顯示出較好的抗腫瘤活性，毒副作用可耐受，但仍需Ⅱ、Ⅲ期研究加以證實。

3 存在的問題

盡管PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤免疫治療領域已取得較好療效，但在臨床應用中仍反映出以下問題：①潛在的嚴重不良反應[28-29]。PD-1抑制劑在阻斷PD-1與PD-L1聯接的同時，還抑制了T細胞與抗原遞呈細胞的PD-2（尤其是肺部）的相互作用，所以很容易引起免疫介導的肺炎和免疫性心肌炎，且目前沒有有效治療手段，死亡率高達46%。②治療模式難以確定。由于PD-1/PD-L1單抗僅能解除已經位于腫瘤邊緣的T細胞束縛，不能促使T細胞攻擊腫瘤，因而僅對部分患者有效，例如，在肺癌中僅有約30%的患者有療效，若患者的腫瘤組織為PD-1陽性時，有效率會提高到50%。因此，在使用PD-1/PD-L1抑制劑時要選擇適合的患者，并制訂合適的治療方案；設計聯合治療方案時，須考慮藥物劑量、用藥順序及給藥療程等。③療效難以評價。雖PD-1/PD-L1抑制劑有效率在淋巴瘤中高達80%，在高度不穩定性腫瘤中高達60%，但對其他實體瘤而言，70%的患者仍無效，如果在治療后期才發現治療無效，會影響臨床醫師的后續治療方案[29]。因此，臨床醫生要綜合RECIST和irRC評價結果，同時根據患者實際情況決定是否繼續行抗體治療。④價格昂貴。目前，6×100 mg/10 mL規格的nivolumab售價為14 471～15 756美元，患者第1年單藥nivolumab治療花費就高達14～20萬美元。Matter-Walstra等[30]運用Markov模型針對非鱗狀NSCLC患者進行了多西他賽和nivolumab的藥物經濟學評價，結果表明多西他賽具有藥物經濟學優勢，但nivolumab劑量下降和價格降低會使成本效果比低于閾值。可見，降低PD-1/PD-L1抑制劑價格是促進其發展的關鍵。

4 展望

PD-1/PD-L1抑制劑目前已成為黑色素瘤和NSCLC患者的標準治療方案，且在其他類型腫瘤的治療中也日益發揮重要作用。截至目前為止，通過抑制PD-1/PD-L1信號通路的腫瘤免疫治療已顯示出較好療效，不僅可使患者獲得長期的腫瘤緩解，且細胞毒副反應可控。但經PD-1/PD-L1免疫治療的患者最終預后效果不穩定，因而須篩選腫瘤PD-1/PD-L1免疫治療的合適人群，在高選擇人群中使用，進行個性化治療，大力推進精準醫療。此外，國家監管部門應盡早完善免疫治療的相關法律法規，逐步調整并規范免疫治療的費用，同時鼓勵開展大規模的多中心、隨機對照研究，以明確免疫治療藥物的最佳用藥方案，為安全、合理用藥提供依據。

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