多虛擬機協同計算在虛擬藥物篩選中的應用研究

李曉燕 李建志 李京忠

[摘要] 基于分子對接的虛擬篩選方法已成為計算機輔助藥物研究領域的一項重要技術，在揭示藥物與機體標靶的作用機制以及藥品研發過程中發揮著非常大的作用。使用傳統的分子對接方法進行虛擬藥物篩選，其操作流程復雜，無法實現自動對接以及計算結果自動收集。本文介紹的基于多虛擬機協同計算虛擬藥物篩選平臺，通過動態任務調度和腳本控制技術，采用分布式架構設計，實現了對接軟件的自動操控和計算結果的自動收集，有效減少了篩選時間，大幅提高了篩選效率。

[關鍵詞] 協同計算；虛擬藥物篩選；腳本控制；虛擬機

[中圖分類號] R914.2；TP393 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）06（a）-0146-04

[Abstract] The virtual screening method based on molecular docking has become an important technology in the field of computer aided drug research， which plays a very important role in revealing the mechanism of drug and the target of the body and in the process of pharmaceutical research and development. The traditional molecular docking method used in virtual drug screening is complex in the operation process， which cannot realize automatic docking and automatic collection of calculated results. Through dynamic task scheduling and script control technology and using distributed architecture design， the collaborative computing virtual drug screening platform based on multi virtual institutions introduced in this paper realizes automatic manipulation of docking software and automatic collection of calculated results， which reduces the screening time remarkably， and improve the screening efficiency greatly.

[Key words] Collaborative computing； Virtual drug screening； Script control； Virtual machine

虛擬藥篩選是通過計算機來模擬和預測藥物與生物大分子（受體）之間的作用關系，通過計算受體與配體的相互作用，篩選出在某些疾病中起到關鍵作用的先導化合物的方法[1]。隨著計算機科學的進步和藥物篩選水平的完善，虛擬篩選方法已逐漸發展成為計算機輔助藥物設計的核心技術。虛擬篩選的目標是在已有的分子庫中，挑選出新的先導化合物，減小化合物的篩選數量。為了提高篩選效率和命中率，通常利用高性能計算機進行自動化的大規模藥物篩選，評估出分子的一般活性，明確方向，減少需要篩選的化合物的數目，進而縮短研發周期和節省經費[2]。本文介紹了在中藥治療冠心病藥物篩選中，利用多虛擬機協同計算和腳本控制技術，通過部署桌面版Sybyl-X2.1 For Win軟件進行虛擬藥物篩選的基本框架和實現方法。

1 基于分子對接的虛擬篩選

Sybyl-X2.1是專業分子模擬和藥物設計軟件，通過Sybyl-X對從蛋白質三維數據庫（PDB）中下載的25個標靶蛋白進行分析和預處理，準備蛋白結構和進行能量最小化處理。從中藥數據庫（TCMD）中選取1000個小分子配體構建中藥小分子數據庫，并導入Sybyl-X軟件中，對小分子配體進行預處理和優化，以使配體分子更接近天然構象，將已優化好的1000個小分子配體保存為mol2 格式文件備用[3-4]。采用Sybyl-X軟件中的Surflex-dock模塊將中藥小分子數據庫中的小分子逐一與標靶蛋白進行柔性對接，尋找藥物小分子與標靶蛋白作用的最佳構象，計算其相互作用及結合能。使用打分函數進行分子對接情況綜合打分，該值越大，對接復合物越穩定，說明小分子化合物與標靶蛋白的匹配結合作用越好。通過統計評分篩選出得分較高的化合物分析并評價，最終篩選出與標靶蛋白結合最佳藥物分子，預測其生物活性和進一步分析研究[5-7]。見圖1。

2 自動化操作的原理與實現

2.1 AutoIT3概述

AutoIT3是一款腳本控制程序，用于編寫Windows系統和軟件的自動化操控腳本。通過編寫腳本來模擬人工操作，從而實現對系統和軟件的自動化操控技術。凡是在計算機上需要手動完成的操作，尤其是經常重復性的操作，都可以通過編寫AutoIT3腳本來自動完成[8]。

2.2 窗體控件定位

窗體控件的精確識別與定位以及選擇相對應的函數來實現模擬操作是實現自動化操控的關鍵。“Docking”是Sybyl-X軟件對接窗體界面，主要包括文件路徑選擇、下拉列表的選擇、復選框、按鍵等控件以及參數設置。由于AutoIT3只能識別標準的Windows控件，“Docking”的窗體控件屬于非標準控件，其控件接口編號順序每次啟動都不一樣，造成無法單純依靠類和接口編號來精確定位相應控件。為了使腳本操控過程能準確定位相關控件，采用窗體控件相對坐標與控件函數相結合的方式進行定位操控[9-10]。利用“AutoIT3窗口信息工具”預先獲取窗體標題和控件的相對坐標，通過編寫自定義函數Dock_Win（）來完成標靶蛋白和中藥小分子文件的加載，圖2展示了“Docking”窗口控件操控自定義函數代碼和含義。

2.3 “Docking”腳本控制流程

如圖3所示要實現分子對接的有序運行，任務調度模塊起著關鍵作用。任務調度模塊從任務管理端讀取任務文件并加以分析，自動提取出標靶蛋白和小分子配體文件加載到“Docking”窗口中的靶點蛋白和配體文件相應選擇區域進行對接操作。一個對接流程結束后，自動將計算結果上傳到管理控制端并在任務調度文件中進行標記，然后重新向任務調度模塊申請下一次任務。整個過程Sybyl-X軟件的運行一直處于腳本程序的監控之下，軟件的所有交互操作均由腳本程序自動控制完成。

3 虛擬化技術

虛擬化是一種資源管理技術，是將計算機的物理資源，如服務器、網絡、內存及存儲等，予以抽象后再呈現出來[11]。通過虛擬化一臺物理計算機可以虛擬成多臺邏輯計算機，并擁有相互獨立的操作系統和應用程序，各系統之間互不干擾[12]。

3.1 Hyper-V平臺及其特點

Hyper-V是微軟推出的一種虛擬化管理技術，其主要作用就是管理、調度虛擬機的創建和運行，并提供硬件資源的虛擬化。從圖4可以看出，Hyper-V采用了硬件、Hyper-V和虛擬機三層架構，Hypervisor是物理服務器和操作系統之間的中間軟件層，可允許多個操作系統和應用共享硬件資源。虛擬機與硬件之間通過Hyper-V進行連接，由于Hyper-V底層的Hypervisor代碼量很小，不包含任何第三方的驅動，可直接訪問物理服務器上的硬件資源。因此，虛擬機執行效率高，其整體性能接近真實的操作系統[13-16]。

3.2 Hyper-V虛擬機的創建和配置

Hyper-V是Windows Server2012 R2的一個角色，在沒有應用Hyper-V角色之前，Windows Server2012 R2只是一個單純的服務器操作系統。在部署Hyper-V角色后，作為宿主機存在的Windows Server2012 R2變成了第一臺虛擬機，其硬件被Hypervisor接管。使用Hyper-V創建的Windows系統虛擬機，其對物理內存和設備的所有訪問都是通過虛擬機總線（VMBUS）提供的，其內核模式下的虛擬化服務客戶端（VSC）組件，能通過虛擬化服務提供程序（VSP）的服務來完成對硬件的訪問。每一個設備類型，都有一對VSP/VSC來完成對這種類型硬件的使用。見圖4。

3.2.1 創建虛擬機母盤 通過Hyper-V管理器創建動態虛擬磁盤（20G）并安裝Windows7操作系統，Windows7虛擬桌面通過密鑰管理服務器（KMS）進行批量系統激活。開啟Windows7系統遠程桌面服務，并安裝虛擬機的集成服務，以提高“虛擬機連接”和“遠程桌面會話”用戶可操作性和桌面體驗；安裝桌面版Sybyl-X2.11 For Win軟件并進行注冊授權，安裝Sybyl-X腳本控制程序到系統中并確認正常運行。

3.2.2 基于差異磁盤的虛擬機 為實現虛擬機的快速部署，采用“母盤+差異磁盤”的形式。當使用差異磁盤的虛擬機啟動系統時實際仍以母盤為基礎啟動，但在系統內進行的所有操作均保存在差異磁盤內，其母盤內容保持不變，從而節省磁盤空間且并可快速創建虛擬機[17]。以母盤為基礎創建差異磁盤，根據需要復制多份差異磁盤文件并統一規范命名，創建N個虛擬機（可通過Windows Power Shell命令行工具或手工創建），使用差異磁盤作為虛擬機的虛擬硬盤，設置好虛擬機CPU和內存以及網絡。

3.2.3 多虛擬機管理 RDCManV2.7（Remote Desktop Connection Manager）是微軟一款遠程桌面管理工具。RDCMan通過RDP協議將多虛擬機連接成顯示矩陣，方便對虛擬機的操控，同時，RDCMan可直接連接到授權的Hyper-V服務器上，進一步加強對虛擬機的管理。

4 多虛擬機協同計算框架

多虛擬機協同計算是指在虛擬化平臺上創建一定數量虛擬機，同時將協同計算應用程序封裝在虛擬機中，通過任務調度模塊使虛擬機之間的并行工作來加速任務的完成。多虛擬機協同計算的關鍵技術包括任務管理、資源管理和虛擬機調度，多虛擬機協同計算任務的分發部署起著關鍵作用[18]。將任務分解成多個子任務，通過對子任務進行特征和功能分析，構建大小適中的子任務模型。多虛擬機協同計算的任務分發部署是由系統自動完成的，并可根據當前系統的資源狀態進行調整，無需人工干預，從而提高任務分發部署的速度和可靠性[19]。

協同計算的主要目的是在短時間內來完成復雜的計算，為數據的進一步應用奠定基礎[20]。在任務啟動運行前，需將全部計算節點的虛擬機注冊到資源數據庫中，為協同計算任務做準備。功能組成如圖5所示，任務調度模塊負責創建和分發子任務，子任務劃分過程是一個動態的任務分解過程，依據虛擬機中子任務執行狀態進行任務分解。任務調度模塊將分解的子任務交給計算節點，節點狀態數據和計算結果上傳至任務調度模塊作為任務管理和調度的依據。具體來說就是將標靶蛋白和藥物小分子依次自動加載到各節點的計算機中，通過虛擬機中腳本控制程序啟動Sybyl-X對接模塊進行對接計算，運行狀態自動上傳到協同計算管理控制端進行收集和分析，其最終計算結果上傳到管理控制端保存，本次子任務結束后任務調度模塊自動為其分配下一次子任務，其中個別子任務運行出現問題由錯誤處理腳本判斷執行，不會影響整個任務的執行。

5 結語

基于分子對接的虛擬篩選方法已成為計算機輔助藥物研究領域的一項重要技術，在揭示藥物與機體標靶的作用機制以及藥品研發過程中發揮著非常大的作用。使用傳統的分子對接方式，無法實現自動對接以及結果文件的自動收集，需耗費大量的人力物力[21]。在借鑒當前主流的協同計算系統的基礎上，將虛擬化技術、腳本控制技術以及任務管理技術等引入到協同計算中，構建的基于多虛擬機的協同計算虛擬藥物篩選平臺，在實際的中藥治療冠心病虛擬藥物篩選應用中，以1臺服務器虛擬40個虛擬機作為計算節點，在協同計算管理程序的調度下，各計算節點完全自動運行，大幅減少了虛擬篩選所用時間，提高篩選效率。多虛擬機協同計算平臺，實現了桌面版Sybyl-X軟件的分布式架構設計，省去了繁雜的軟件操作過程，具有一定的可擴展性，是一種利用虛擬機技術進行輔助藥物篩選的有益嘗試。

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