腸道菌群調控下的食物過敏機制研究進展

傅玲琳，謝夢華，王 翀，黃健健，錢 怡，王彥波,*

近些年，食物過敏人群數量快速增加，調查發現約8%的兒童和4%的成人對一種或多種食物有過敏癥狀，這被認為與環境變化和抗生素藥物使用等因素有關[1]。食物過敏是對無害食物蛋白質（即過敏原）產生的不良反應，分為由免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E介導、非IgE介導以及IgE和非IgE混合介導3 類，其反應時間短，多在數分鐘到2 h內引發各類癥狀[2]。一般人攝入此類食物蛋白質通常因口服耐受產生IgG、IgM、IgA，從而清除抗原，機體不產生癥狀，但一些特殊人群攝入特定種類的過敏原會產生IgE[3]，從而快速引發機體多個部位不同的癥狀反應，如皮膚的瘙癢、紅腫、蕁麻疹，呼吸道的哮喘、咳嗽，胃腸道的惡心、嘔吐、腹瀉等；反應嚴重時甚至導致休克和死亡[2]。食物過敏的產生與機體對食物抗原的口服耐受失調或者缺失有關[2]。研究表明，胃腸道中影響免疫耐受的兩個主要因素是食物本身和共生微生物的組成與功能[4]；因此，口服耐受的形成及維持與機體腸道內的共生微生物有密切關系。另外，特定益生菌菌株因其能夠修飾抗原、修復腸屏障功能、調節紊亂菌群結構以及恢復局部或全身免疫調節，從而增強機體的免疫耐受，因此具有緩解食物過敏的潛力[5]。

本文主要從口服耐受和食物過敏產生的分子及細胞水平機理出發，闡述目前已報道的腸道共生微生物及其代謝產物調節食物過敏的主要機理，并歸納近些年文獻中報道的具有抗過敏效果的益生菌種類，以期為食物過敏的預防及治療提供新的思路，并最終減少食物過敏的發生。

1 食物過敏概述

1.1 食物過敏流行病學特點

地域環境、基因遺傳、膳食結構、種族差異等是造成食物過敏流行病學地區分布差異的主要原因。研究表明多種因素會影響食物過敏的發病率，不可控因素如年齡（嬰幼兒比成人易對食物過敏）、性別（兒童中男孩發病率高）、種族（非白種人比白種人發病率高）以及遺傳基因及家族遺傳病等；還有一些可控的潛在因素如特征性皮炎、衛生習慣、腸道菌群、維生素（VA和VD）缺乏、膳食結構（脂肪過多）、抗氧化劑和抗酸劑的使用（影響過敏原的消化）等[6]。地域環境、膳食結構使得不同地區食物過敏的主要過敏原種類有所不同，如亞洲主要為甲殼類及貝類過敏，美國為花生及牛奶過敏[7]。年齡對過敏發病率也有很大影響，調查發現在對雞蛋、牛奶、小麥以及大豆過敏的兒童中，約70%～80%在成年后不再對相應過敏原有過敏反應[8-13]，約50%在6 歲后就不再對雞蛋和牛奶過敏，而花生過敏兒童僅有20%在成年后不再過敏，堅果過敏兒童中更是僅有10%[14-18]。

目前，對于同一地區或不同地區、同一人群或不同人群存在多個不同的食物過敏流行病學數據，主要是因為對于食物過敏的診斷還未有統一的標準。現臨床上多通過病史和體檢確認過敏原、皮膚點刺實驗（skin prick test，SPT）和血清抗原特異性lgE（specific IgE，slgE）檢測以及被奉為食物過敏診斷金標準的雙盲安慰劑對照的食物激發實驗（double-blind，placebo-controlled food challenge，DBPCFC）等方法判斷食物過敏[18-19]，這些方法各有優點與不足，不同的研究者往往會根據自身情況采用不同的診斷方法，從而使得食物過敏的流行病學數據一般都是基于自我的報告研究，得出的食物過敏流行病學數據存在差異，沒有統一的標準和結果[18,20]。

1.2 口服耐受與食物過敏

1.2.1 腸道中食物抗原攝取

食物過敏原（大多為蛋白質）在進入機體后，會經過兩個階段被攝取吸收。第1階段：食物蛋白首先經過胃腸道的消化分解變為小分子蛋白或多肽。研究表明蛋白的消化率對過敏原的致敏性有影響，Untersmayr等[21]利用小鼠模型對比了抗酸劑、魚類蛋白共同口服灌胃致敏小鼠和魚類蛋白單獨灌胃致敏小鼠的致敏性差異，發現抗酸劑的使用會增加小鼠產生食物過敏的機率，表明酸（主要指胃酸）能降低食物蛋白的致敏性。這可能是因為若食物蛋白被完全消化，則無法形成完整的與IgE結合位點，故無法和嗜堿性粒細胞、肥大細胞表面的IgE結合，從而不能誘發食物過敏反應[22]。第2階段：分解后的蛋白或多肽等主要通過5 種方式通過腸道屏障（圖1）：1）腸道相關的淋巴組織（gut associated lymphoid tissue，GALT）中某些組織，如派式結（Peyer’s patches，PP）和孤立淋巴濾泡中的微褶皺（microfold cells，M）細胞，可通過跨細胞途徑從腸腔中攝取顆粒抗原（包括微生物）。隨后，這些抗原被呈遞到位于上皮細胞下方或者M細胞基底表面創造的“口袋”中的樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）；同時，周圍的上皮細胞將產生趨化因子CCL20，與遠端的DCs表面CCR6受體識別結合后使之遷移至此處[23]；2）可溶性抗原通過上皮細胞的緊密連接擴散通過腸上皮細胞[23-25]；3）通過腸上皮細胞的跨細胞途徑[23-24]；4）在某些條件下，腸上皮細胞能在基底外側表面表達主要組織相容性復合物（major histocompatibility complex，MHC）II類蛋白，從而攝取抗原[23-24,26]；5）CX3CR1+巨噬細胞通過延伸“觸角”攝取腸腔中抗原，并可將抗原呈遞給附近的CD103+DCs[27-29]。

圖1 腸道相關的淋巴組織中抗原攝取及產生口服耐受的機理Fig. 1 Mechanisms of antigen uptake and oral tolerance to antigens in GALT

1.2.2 口服耐受產生機理

機體對自身抗原及無害的非自身抗原的免疫無應答稱為免疫耐受[2]。免疫耐受在機體正常生長繁殖中起著至關重要的作用，人體對進入機體的病原體會產生多種免疫應答，從而清除病原體，而免疫耐受保證了機體對食物中外源蛋白不產生應答。為維持免疫耐受，機體不但要識別自身抗原和非自身抗原，還要區分非自身抗原對機體是否有害[24]，而胃腸道在這一過程中則扮演著重要角色。對于機體不同部位（腸道、皮膚等）、不同抗原（可溶性抗原、腸道微生物等），免疫耐受機理略有差異，本文側重于闡述食物蛋白通過腸道黏膜系統引起口服耐受。

如圖1所示，口服耐受主要由CD103+DCs介導[2]，CD103+DCs攜帶已通過腸道屏障的抗原，遷移至腸系膜淋巴結（mesenteric lymph node，MLN）中，并將抗原呈遞給初始輔助性T細胞（helper T cells，Th）0，從而促進Th0細胞分化為調節性T細胞（regulation T cells，Treg）[26]，Treg的分化涉及多重機制：1）CD103+DCs受Aldh1a2調控表達視黃酸脫氫酶2（retinaldehyde dehydrogenase2，RALDH2），將VA轉化視黃酸（retinoic acid，RA），從而促進Th0細胞分化為Treg，并提高Treg表面腸道歸巢受體CCR9的含量[30-32]。研究表明，視黃酸不僅能促進T細胞的歸巢反應，還能促進B細胞的歸巢反應，并且能與DCs分泌的白細胞介素（interleukin，IL）-5、IL-6產生協同作用，誘導IgA分泌[33]。2）CD103+DCs表面的αvβ8上調從而激活周圍潛在的轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β），進而促進Treg分化和口服耐受的形成[34-35]。3）CD103+DCs自身也可產生TGF-β，從而促使Th0細胞分化為Treg[24,36]。4）CD103+DCs能夠表達一種參與色氨酸代謝的酶——吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygense，IDO），促進Treg分化[2,24]。研究表明，抑制IDO的活性將會抑制Treg分化，并轉而促使Th0細胞分化為Th1和Th17細胞[37]。隨后，MLN中的CD103+DCs誘導新形成的Treg表面上腸道歸巢受體CCR9、α4β7以及β7整合素的配體——黏膜血管地址素細胞黏附分子1（mucosal vascular addressin cell adhesion molecule 1，MadCAM-1）的表達，從而使Treg從MLN遷移至小腸固有層（抗原被攝入的地方），從而形成或維持口服耐受[23,38-39]。口服耐受中涉及多種Treg，如產IL-10的Tr1、Th3、Foxp3+Treg[23]，且目前大量研究表明Foxp3+Treg在口服耐受中起著至關重要的作用[4,29,32,39]。抗原特異性的Foxp3+Treg通過產生細胞因子TGF-β、IL-10、IL-35抑制腸道固有層中對食物的不良反應[40]。

1.2.3 食物過敏產生機理

大量研究表明，食物過敏是由口服耐受被打破或缺失所引起，多種通路在此過程中發揮著重要的調控作用[29,32]。食物過敏原可經口腔攝入或者與皮膚接觸，從而引發過敏反應，且有文獻報道，食物抗原經口攝入易誘導口服耐受，而皮膚接觸則易誘導食物過敏[41]。

圖2 食物致敏的機理Fig. 2 Mechanisms contributing to food sensitization

如圖2所示，當腸上皮細胞受損、腸道發生炎癥或黏膜佐劑作用時，會增加抗原的滲透，同時腸上皮細胞就會分泌胸腺基質淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）、IL-33和IL-25（主要參與皮膚途徑致敏過程），從而上調DCs上OX40配體水平[2,42]。研究表明，這些細胞因子會促進Th2細胞轉化，產生Th2型炎癥[42]。隨之，抗原由DCs等抗原遞呈細胞（antigen-presenting cells，APCs）收集并遞呈給淋巴結中的Th0細胞，激活的Th0細胞在IL-4的存在下分化為Th2細胞[43]。Th2細胞通過分泌IL-4促進B細胞中Ig發生類型轉換，從而產生抗原特異性IgE[2-3]。除此之外，Th2細胞也可通過IL-3、IL-9促進肥大細胞和嗜堿性粒細胞分泌IL-4，從而也可激活B細胞。B細胞分泌的抗原特異性IgE能與抗原穿透部位的肥大細胞所表達的高親和力FcεRI受體結合，其余的抗體則通過淋巴系統進入人體循環，與血液中的嗜堿性粒細胞和遠隔組織中的肥大細胞相結合，使機體致敏[2,44]。當致敏機體再次攝入過敏原后，抗原會迅速與致敏肥大細胞或嗜堿性粒細胞表面的特異性IgE結合，使肥大細胞脫顆粒，釋放組胺、白三烯、5-羥色胺、趨化因子等，而嗜堿性粒細胞分泌大量IL-4、IL-13等細胞因子，從而產生過敏反應組織特異性癥狀[3]。

多項過敏人群研究數據和食物過敏動物模型結果表明，食物過敏的各類癥狀主要是由于肥大細胞和嗜堿性粒細胞所引起的[2,45-46]，正如上所述，肥大細胞脫顆粒，釋放組胺、白三烯等，嗜堿性粒細胞分泌大量IL-4、IL-5、IL-13等Th2型細胞因子，從而引發過敏反應多種不良癥狀[3]。但近些年，有研究發現在花生過敏個體中，骨髓細胞也參與食物過敏的早期，如單核細胞、嗜中性粒細胞等[2,47-48]。Tordesillas等[47]采用質譜流式測定花生過敏患者在短時暴露于花生過敏原后外周血中所有主要類型細胞的激活情況，發現除嗜堿性粒細胞外，單核細胞、DCs、嗜中性粒細胞也被激活。類似的，在雞蛋過敏患者的外周血單核細胞中也發現Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）和單核細胞被激活的現象[49]。很多研究者在不同的過敏原致敏動物模型中發現了不同的現象，因此，對于食物過敏發生機制還沒有一個全面的、確切的定論，仍有待進一步研究[2]。

2 腸道菌群（共生菌）調節食物過敏

2.1 腸道菌群與食物過敏之間的聯系

食物抗原在腸道內（主要是小腸）被消化吸收，而腸腔中定居著成千上萬種微生物，稱為共生微生物，且從胃底部的十二指腸到直腸，腸腔內微生物數量逐漸增加，結腸中微生物數量可達1011個/g內容物[50]。大量研究表明，人體腸道中（特別是回腸和結腸）定居的大量微生物在機體腸道黏膜免疫系統中扮演著重要的角色，不僅能促進體內局部區域維持平衡，在黏膜外周也能調節對抗原的免疫應答[51]。但腸道內共生菌種類及數量（統稱為菌群結構）并不是一成不變的，它會受外部環境的影響而發生改變。研究表明，膳食結構改變、抗生素的使用、順產還是剖腹產、母乳喂養、疫苗接種等都會改變腸道菌群結構[52]。多項實驗表明腸道菌群結構發生變化會使機體內一些保護體內平衡的信號缺失，破壞Th1/Th2平衡，使其偏向Th2反應，從而誘發過敏及炎癥反應[29,53]，這也是近些年食物過敏高發的原因之一。

對過敏人群研究數據表明，使用抗生素會提高食物過敏的發病率，即使是幼年時期低劑量抗生素的攝入也會導致一個長期的代謝和免疫應答[54]。如Mets?l?等[55]發現母體在懷孕前/中以及孩子出生1 個月內服用抗生素與嬰幼兒牛奶過敏發生率增加密切相關。此外，多項動物實驗研究也表明利用廣譜抗生素消除或減少腸道微生物，可加劇食物過敏反應。如Stefka等[56]在花生過敏模型中，發現用抗生素處理新生小鼠，其體內的花生特異性IgE和IgG1會增加。Cahenzli等[57]利用無菌小鼠構建食物過敏模型，發現其體內含有高水平IgE，且過敏癥狀更為嚴重。此外，有文獻報道將正常小鼠糞便或腸道微生物接種到無菌小鼠或抗生素處理小鼠體內，可有效減輕食物過敏癥狀。如接種梭狀芽孢桿菌（Clostridia，屬于厚壁菌門；16S rRNA測序表明經抗生素處理的小鼠腸道內擬桿菌門和厚壁菌門的細菌數量顯著減少）到抗生素處理小鼠腸道內，可防止食物過敏的發生[56]；但同時也發現，在花生過敏模型中分別接種單形擬桿菌（典型的擬桿菌）和梭狀芽孢桿菌（典型的厚壁菌）到無菌小鼠體內，梭狀芽孢桿菌能顯著降低花生特異性IgE含量，而單形擬桿菌則無此功效[56]。在食物過敏的小鼠模型中，時常發現同一致敏組中，盡管大部分小鼠都表現出過敏癥狀，但仍有部分小鼠對于過敏原的攝入無免疫應答，Diesner等[58]發現，無免疫應答小鼠的腸道內有獨特的菌群結構，可防止食物過敏。

2.2 腸道菌群調控食物過敏的相關機理

雖然普遍認為食物過敏的產生與腸道菌群的變化有很大關系，但現今對腸道菌群調控食物過敏的確切機理知之甚微、沒有明確的結論，這方面的研究仍然處于剛起步的階段。目前已經發現的腸道微生物調節食物過敏的可能機理見圖3，主要包括以下幾個方面。

圖3 腸道微生物調節食物過敏的潛在機理Fig. 3 Potential mechanisms of action of intestinal microorganisms in regulating food allergy

2.2.1 腸道微生物與IEC旁多種細胞相互作用，調控抗原攝取，維持黏膜免疫平衡

IEC作為腸道屏障的重要組成部分，可通過其緊密連接調控腸腔的食物抗原進入固有層[23]。腸道微生物可直接與IEC作用，促進防御素的產生，從而加強腸道上皮細胞屏障功能[18]。IEC能表達TLR并產生細胞因子以應對腸道內微生物的不斷刺激[59]。IEC中的M細胞在微生物信號的刺激下可以遞呈抗原給DCs等APCs[29]；杯狀細胞能夠分泌黏液形成一層屏障，阻斷大部分的微生物和IEC的直接接觸[60]；潘氏細胞能夠產生抗菌肽，從而調節菌群結構[61]。CX3CR1+細胞（疑似一種巨噬細胞）一般位于腸道固有層，主要參與從腸腔內攝取抗原，但當腸道菌群結構發生變化，它會遷移至其他地方，從而降低抗原攝取影響口服耐受的形成[62]。現有研究也表明CX3CR1+細胞可產生IL-10從而促進固有層中的Treg增殖[63]。

2.2.2 腸道微生物誘導IL-22產生，強化腸道屏障功能，防止食物過敏

IL-22僅能由血細胞產生，但其受體則由非血細胞（特別是黏膜中的腸上皮細胞）產生，在免疫細胞和腸道上皮細胞的交流中扮演著重要角色[64]。腸道微生物可以與DCs、巨噬細胞、先天淋巴細胞相互作用，促進IL-22的產生，加強腸道上皮細胞屏障功能[18]。如1.2.2節所述，CD103+DCs在產生及維持口服耐受中起著至關重要的作用，但研究表明CD103+DCs可接收微生物信號（如鞭毛蛋白）產生IL-23，再誘導其他細胞產生IL-22，影響上皮細胞功能[29]。但也有研究表明，腸道嗜酸性粒細胞可以分泌嗜酸性粒細胞過氧化物酶激活CD103+DCs，使MLN中Th0細胞分化為Th2細胞而不是Treg[65]。ILC有多種類型，ILC2能夠產生Th2型細胞因子，加劇食物過敏，而ILC3（特別是RORγt+ILC3）在其他細胞產生的IL-6、IL-23、RA調控下產出IL-22，強化IEC功能，促進抗菌肽（如再生胰島衍生蛋白3β和黏液）的表達[29]。在穩定狀態下，若小鼠缺乏RORγt+ILC3，其腸腔內的微生物將更容易遷移至外周其他器官，但這可通過攝入IL-22改善[66]。

2.2.3 腸道微生物代謝產物可誘導Foxp3+Treg產生，從而促進口服耐受，防止食物過敏

腸道中食物的代謝產物能夠向機體傳送一些信號，從而調節機體免疫應答。由于不同的膳食結構給微生物提供的營養物質不同，就會產生不同的腸道菌群組成，從而引起不同的免疫應答。如膳食纖維在腸道微生物的作用下可分解為短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），如乙酸、丙酸、丁酸，從而參與機體各個代謝途徑[32]。SCFAs是結腸細胞的能量源泉，不僅可作為組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制劑通過單羧酸轉運蛋白進入細胞，還能通過G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptors，GPRs）傳遞信號[29]。研究表明Treg與GPRs傳送的信號、HDAC抑制均有所聯系[29]。SCFAs與GPRs結合后不僅可作用于腸上皮細胞激活炎性小體產生IL-18，從而強化腸道完整性、修復上皮細胞損傷[67]，還可作用于DCs，從而促進Th0細胞分化為Foxp3+Treg，并且也可直接作用于Foxp3+Treg，促進其自我增殖[24]。研究表明，高膳食纖維飲食或直接口服灌胃乙酸、丙酸、丁酸均能夠提高無菌小鼠或抗生素處理小鼠體內Foxp3+Treg的比例[32]。除此之外，也有文獻報道，微生物能夠直接作用于Th0細胞，促進其分化為Foxp3+Treg[18]。如梭狀芽孢桿菌通過在結腸固有層中誘導產生高TGF-β的環境，從而促進Foxp3+Treg分化[56]。形成的Foxp3+Treg細胞可通過TGF-β、IL-10、IL-35抑制炎癥反應，維護口服耐受[40]。另外，也有文獻報道，腸道微生物誘導形成的Foxp3+Treg能夠分泌TGF-β、IL-10，從而促進分泌IgA/IgG4型B細胞產生更多IgA/IgG4進入腸腔，維護免疫耐受[18]。Foxp3+Treg可以抑制Th2細胞，降低Th2型細胞因子和抗原特異性IgE[32]。

雖然腸道共生微生物影響結腸外其他部位的免疫應答能力已在多個實驗中得到證實，但結腸（屬于大腸）中微生物的信號如何形成對小腸中食物抗原的免疫應答仍然是一個懸而未決的問題。目前對此的解釋大體有3種，第1種是通過淋巴細胞的遷移[51]。如圖1所示，DCs在CCR6調控下，從遠處遷移至M細胞附近，以遞呈抗原；MLN中的Treg在歸巢受體CCR9和α4β7作用下遷移至小腸；CD4+T細胞在α4β7和GPR15信號作用下會遷移至結腸部位[51]。這表明GALT中的免疫應答雖然是高度分區的，但卻不是嚴格不變的，結腸中淋巴細胞可通過淋巴管網絡或體液循環遷移至小腸中，從而影響小腸中對食物抗原的應答[68]。第2種是微生物誘導某些淋巴細胞群產生細胞因子，后者通過多種循環進入其他位置，從而直接參與免疫反應[51]。如2.2.2節所述，結腸中的ILC可通過產生IL-22從而影響小腸中抗原的攝取。結腸中的Foxp3+Treg也能釋放抗炎細胞因子，后者在小腸中可促成耐受壞境[51]。第3種就是結腸中微生物代謝產物通過血液循環到達機體其他部位，從而發揮作用，典型代表就是SCFAs[29]。SCFAs參與血液循環，可在門靜脈、肝和周圍靜脈中檢測到[69]。正如2.2.3節所述，SCFAs能夠促進口服耐受，防止食物過敏。雖然有這3 種解釋，但是對于大腸中的微生物信號調控小腸中食物抗原引起的免疫反應的確切機理仍不清楚，需進一步研究。

3 益生菌治療食物過敏

益生菌是一類對宿主有益的活性微生物，是定植于人體腸道、生殖系統內，能產生確切健康功效從而改善宿主微生態平衡、發揮有益作用的活性有益微生物的總稱。2006年，世界衛生組織和聯合國糧農組織定義益生菌為“攝入適量且對宿主有益的活性微生物”。有研究報道，當機體中食物過敏風險增加時，益生菌可促進腸內抗原的降解/結構修飾，調節促炎因子的分泌，促使腸道內異常原生微生物菌群正常化，改善腸道屏障功能，從而影響腸道微環境和免疫系統[5]。因此很多研究人員考慮是否可以通過益生菌來調節腸道菌群，從而預防及治療食物過敏。

3.1 益生菌在治療食物過敏中的應用

近些年，利用益生菌治療食物過敏的案例很多，所使用的益生菌種類也有很多，但主要為乳桿菌屬和雙歧桿菌屬，表1列舉了一些文獻中報道的有治療食物過敏效果的益生菌。文獻研究結果表明，益生菌主要通過調節過敏小鼠體內的細胞平衡（包括Th1/Th2、Th17/Treg）以及Ig（包括IgE、IgG1、IgG2a、IgA）的產生，從細胞因子產出、細胞分化、抗體分泌這幾個方面調節食物過敏癥狀；但益生菌調節食物過敏與腸道菌群結構變化之間的確切關系，益生菌改變菌群結構后向機體傳達何種能預防食物過敏的信號，以及整個過程的免疫通路調節機制仍然沒有結論，有待進一步研究。

3.2 未來抗過敏益生菌研究的發展方向

雖然大量文獻都報道益生菌有預防或治療食物過敏的潛力，但并不是每一種益生菌都有此功效，因為益生菌對食物過敏的調節作用由菌株種類決定，具有特異性。如2.1節中所述，在花生過敏小鼠模型中分別接種梭狀芽孢桿菌和單形擬桿菌，梭狀芽孢桿菌能治療花生過敏，而單形擬桿菌則不能[56]。因此，篩選出具有抗過敏功效的益生菌成為應用益生菌預防及治療食物過敏的首要問題，但目前對抗過敏益生菌的篩選多是采用動物實驗進行摸索，實驗周期長、盲目性大，成果甚微，故建立有效、簡便的篩選方法可能是抗過敏益生菌研究的一個方向。此外，抗過敏益生菌的研究大多是針對一種益生菌或者兩種，多種益生菌組合的研究較少；而單種益生菌抗過敏的作用具有局限性，只能調節部分過敏癥狀或者只對特定的過敏原才有效果。因此，未來可考慮多種益生菌的協同作用或者益生菌與益生元的結合使用，從而更有效預防及治療食物過敏。另外，雖然有很多抗過敏益生菌的研究，但目前對益生菌的抗過敏效果仍然有一些爭議。有研究表明，雖然益生菌能夠降低機體內總IgE水平，減緩過敏特征性癥狀，但并不能減輕哮喘或呼吸困難的癥狀[70]，而且益生菌治療食物過敏大多數據均建立于動物實驗的基礎之上，臨床上少量的應用還只局限于觀察現象，鮮有研究應用益生菌治愈食物過敏機制的案例。因此，未來抗過敏益生菌的研究應不再局限于動物實驗而逐步向臨床應用邁進，將益生菌真正應用于治療食物過敏。

4 結 語

對食物抗原的口服耐受的形成與維持涉及多種物質、組織、細胞之間復雜的相互作用，包括食物抗原、腸道共生微生物、MLN、PP、LP、IECs、APCs、淋巴細胞等，這些相互作用對機體正常的生長發育和內環境穩態至關重要。而口服耐受被打破或者缺失往往會導致食物過敏的發生，使機體多個部位、組織產生不良反應。大量研究表明，腸道菌群在機體免疫系統的形成和功能調節中扮演著不可或缺的角色[6,29,51]。腸道微生物與腸上皮細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、先天免疫細胞等相互作用，能直接或者通過產生IL-22間接增強腸上皮細胞屏障，控制食物抗原的攝取，并且通過誘導Foxp3+Treg細胞的形成抑制Th2型反應，同時可產生IL-10、TGF-β促進IgA、抗原特異性的IgG4的分泌，從而增強免疫耐受，防止食物過敏的發生。益生菌能夠調節腸道菌群結構并且副作用甚小，因此成為近些年預防及治療食物過敏的熱點，但目前對于腸道菌群調節食物過敏的機制以及益生菌緩解食物過敏的研究都處于初步階段，仍需科研工作者花費大量時間和精力去進一步探索。