主動干預對肝硬化高危食管胃靜脈曲張患者首次出血率和死亡率的影響

劉 楚，馬麗黎，曾曉清，王 劍，李 鋒，陳世耀,,3

復旦大學附屬中山醫院 1.消化科；2.內鏡中心；3.復旦大學循證醫學中心，上海 200032

食管胃靜脈曲張(gastroesophageal varices，GOV)是肝硬化最常見的門靜脈高壓表現之一。肝硬化患者中存在GOV的約50%，較小直徑的曲張靜脈以每年8%的速度發展為較大直徑的曲張靜脈；食管胃靜脈曲張破裂出血(eophagogastric variceal bleeding，EVB)的年發生率為5%～15%，6周病死率在20%左右[1]，5年死亡率可達20%[2]。Baveno Ⅵ[3]推薦對小食管靜脈曲張伴出血高危因素(紅色征或Child-Pugh C級)或中-大食管靜脈曲張(伴或不伴高危因素)進行非選擇性β受體阻滯劑(non-selective betablockers，NSBB)或內鏡下皮圈套扎(endoscopic band ligation，EBL)，對胃靜脈曲張可行NSBB或內鏡下組織粘合劑治療，不推薦藥物和內鏡聯合、介入或手術治療；歐洲指南[4]與中國指南[1]對高危因素的定義稍有出入，但對中-大靜脈曲張的干預無爭議。然而在中國的臨床實踐中一級預防存在很多問題，包括：藥物不適合(存在難治性腹水、門脈系統廣泛血栓、合并肝癌等)，藥物不耐受，內鏡治療技術的開展，患者對內鏡治療的顧慮，合并胃靜脈曲張的治療爭議等。且國內對一級預防的探索和研究少見報道。本研究旨在描述臨床實踐中肝硬化高危出血患者一級預防現狀，比較主動干預對患者首次出血率和死亡率的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性收集2012年1月至2015年12月、前瞻性收集2016年1月至2016年12月我院消化科病房的肝硬化患者進行研究。納入標準：(1)病史、影像學、病理診斷肝硬化；(2)入院前后3個月我院行胃鏡檢查；(3)既往無EVB史。排除標準：(1)既往有門脈高壓相關的藥物、內鏡、介入或外科手術治療史；(2)既往有食管或胃的外科手術史；(3)存在非肝癌的惡性腫瘤；(4)存在嚴重臟器疾病如心功能Ⅲ～Ⅳ級、CKD 4～5期、肝癌終末期、肝衰竭等；(5)胃鏡閱片確認為無食管靜脈曲張或小食管靜脈曲張。本研究符合人體試驗倫理學標準，經醫院論文倫理委員會審核批準(批件號：B2015-149R)。

1.2分組和定義GOV的嚴重程度分級依據2016年《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》進行[1]；食管靜脈曲張<5 mm定義為小靜脈曲張，>5 mm為中-大靜脈曲張。結果由2名10年以上經驗醫師進行獨立判斷；存在分歧的由第3名醫師再次進行獨立判斷，根據3人中2人一致的結果進行分析。將肝硬化伴中-大食管靜脈曲張患者按有無進行首次出血預防分為干預組與對照組。

干預組：入院后3個月內開始EVB的一級預防，至少接受一種預防措施，包括藥物、內鏡、介入或外科手術。(1)藥物干預：連續服用NSBB(普奈洛爾或卡維地洛)至少1個月，普奈洛爾最小劑量10 mg/d，卡維地洛最小劑量5 mg/d；(2)內鏡干預：至少接收1次內鏡下食管曲張靜脈套扎或硬化劑注射治療；(3)介入干預：任何形式的門體分流或斷流介入手術，如經頸靜脈肝內門體分流術、脾動脈栓塞術或胃冠狀靜脈栓塞術等；(4)手術干預：任何形式的門體分流或斷流外科手術，如脾切除術、賁門周圍血管離斷術、門-奇靜脈斷流術、門-腔靜脈分流術等。

對照組：入院后3個月內未接受任何預防EVB的干預措施，或接受藥物干預但因各種原因(如藥物不耐受、自行停藥等)連續用藥時間不足1個月。

1.3觀察指標通過檢索患者歷次就診或入院信息，結合電話隨訪進行隨訪。主要觀察指標為EVB；次要觀察指標包括死亡(全因死亡、出血相關死亡、肝病相關死亡、肝癌死亡)，肝硬化相關并發癥(新發肝癌、肝性腦病、自發性腹膜炎、肝肺綜合征、肝腎綜合征)，治療相關不良事件。隨訪終點為出血、死亡、接受肝移植、轉換治療或研究截至日期。

1.4統計學分析采用Microsoft Excel 2016進行數據錄入和管理，采用SPSS 24.0軟件對研究數據進行統計分析。連續變量采用K-S檢驗對其進行正態性檢驗，符合正態分布的連續變量采用均數±標準差進行描述，不符合正態分布的連續變量采用中位數(25%位數～75%位數)進行描述，分類變量采用例數/%進行描述。符合正態分布的連續變量組間比較采用單因素ANOVA分析，不符合正態分布的連續變量和有序分類變量的組間比較采用非參數檢驗進行，無序分類變量的組間比較采用χ2檢驗進行；雙側P<0.05為差異有統計學意義。運用Kaplan-Meier法進行組間出血率和死亡率的比較，雙側P<0.05為差異有統計學意義。Cox等比例風險回歸模型對影響出血的危險因素進行單因素分析，納入P<0.2的單因素運用Cox回歸后退法進行多因素分析。

2 結果

2.1病例入組情況2012年1月1日至2016年12月31日入住我院消化科診斷為肝硬化、無食管胃靜脈曲張破裂出血史的患者共1 556例，前后3個月內本院未行胃鏡檢查1 132例，符合入選標準424例。排除既往門脈高壓相關治療史68例，非肝癌的惡性腫瘤64例，嚴重臟器疾病28例。剩下264例患者調閱胃鏡報告，由2名10年以上經驗消化內鏡醫師獨立判斷，進行Kappa分析；2名醫師判定食管靜脈曲張大小、嚴重程度、紅色征和胃靜脈曲張的Kappa值分別為0.842±0.029、0.718±0.032、0.666±0.049和0.796±0.039(P均<0.001)。最終確定存在靜脈曲張175例(66.3%)，包括孤立胃靜脈曲張4例(1.5%)，小食管靜脈曲張61例(23.1%)，中-大食管靜脈曲張110例(41.7%)。110例中-大食管靜脈曲張患者中15例出院后即失訪(13.6%)，由于無法判斷患者的治療和轉歸，不納入分析；最終納入95例行進一步隨訪和分析。

入組人群中男60例(63.2%)，中位年齡57歲(47～62歲)，肝硬化病因以乙肝后肝硬化為主59例(62.1%)，Child分級以A級(50.0%)和B級(45.7%)為主，合并肝癌和門脈系統血栓分別為15例(15.8%)和16例(16.8%)(見表1)。

2.2分組與隨訪干預組和對照組各有50例(52.6%)和45例(47.4%)患者，中位隨訪時間分別為15.97個月(10.45～44.39個月)和15.49個月(6.51～33.61個月)。干預組Child A級例數比例更高，食管靜脈曲張G3所占比例更多(見表1)。

表1 干預組與對照組基線情況比較Tab 1 Comparison of baseline between intervention group and control group

注：*：對照組50例患者中，1例未檢測白蛋白，無法進行Child評分及分級，故Child分級中對照組例數為49。

干預組以內鏡和藥物干預為主。單獨內鏡干預29例(64.4%)；單獨藥物干預9例(20.0%)，藥物聯合內鏡干預2例(4.4%)，脾切除+賁門周圍血管離斷術和脾動脈栓塞術分別為4例(8.9%)和1例(2.2%)。初始單獨藥物干預15例，其中卡維地絡14例；7例因用藥時間未超過1周歸為對照組。停藥原因包括：普奈洛爾1例，用藥后出現低血壓表現；卡維地洛6例，2例未遵醫囑自行停藥，2例腹瀉，1例皮疹，1例低血壓。余9例卡維地絡預防患者用藥至結局事件或研究截至日期未出現藥物相關不良事件，維持劑量為(10±2.17)mg(5～12.5 mg)。29例內鏡干預均行食管靜脈曲張套扎治療，次數為(1.93±1.16)次(1～5次)；4例在隨訪中行1次硬化劑治療。合并胃靜脈曲張25例，18例行組織黏合劑治療，次數為(1.56±0.78)次(1～3次)。內鏡治療患者均未出現治療后急性感染、急性出血、異位栓塞等內鏡治療相關不良事件。藥物聯合內鏡治療的2例，1例為單純食管靜脈曲張，普奈洛爾維持劑量為10 mg/d，聯合1次套扎和2次硬化劑注射治療；1例為GOV，普奈洛爾維持劑量為30 mg/d，聯合3次套扎治療，均未出現治療相關不良事件。4例脾切除聯合賁門周圍血管離斷術和1例脾動脈栓塞術的患者隨訪至研究終點未出現治療相關不良事件。

對照組的50例患者，在入院時合并肝癌、肝性腦病、廣泛門靜脈系統血栓和其他需轉科治療的疾病17例(34.0%)；存在NSBB禁忌證、出現用藥后不良事件，且內鏡評估認為暫不適宜內鏡治療7例(14.0%)；藥物不適宜且拒絕內鏡預防3例(6.0%)；醫師至少未提及一種預防措施21例(42.0%)。我們通過電話隨訪告知對照組患者未干預的風險、干預的必要性，而隨訪至結局事件或研究截至日期，未有患者進行治療轉換。

2.3主要結局：靜脈曲張破裂出血對照組15例(30.0%)出血，出血6周內死亡3例(20.0%)；干預組2例(4.4%)出血，無出血死亡；兩組的出血率用Log-Rank檢驗比較，差異有統計學意義(P=0.001)。干預組較對照組6個月、12個月、18個月和24個月的未出血率依次增加3.7%、11.1%、23.1%和30.2%(見圖1)。由于Child分級、食管靜脈曲張嚴重程度在兩組間存在差異，我們進一步對影響出血的因素進行了Cox回歸單因素分析，將P<0.2的因素應用Cox回歸后退法進行多因素分析。最終得出，干預是出血的保護因素(HR=0.105，95%CI：0.024～0.464，P=0.003)，合并胃靜脈曲張(HR=4.282，95%CI：0.971～18.891，P=0.055)是出血的獨立危險因素(見表2)。

2.4次要結局對照組和干預組分別死亡11例(22.0%)和2例(4.4%)，Log-Rank檢驗兩組差異有統計學意義(P=0.011)，干預組較對照組6個月、12個月、18個月和24個月死亡率依次減少8.8%、8.4%、11.5%和19.4%。其中對照組出血死亡3例，肝癌死亡4例，其他肝病相關死亡2例，腎衰死亡1例，原因不詳1例；干預組2例均因肝癌死亡。按Child分級或靜脈曲張嚴重程度分層分析后，各層的干預組與對照組死亡率差異無統計學意義。對照組和干預組的出血死亡率Log-Rank檢驗差異有統計學意義(P=0.043)，對照組6個月、12個月、18個月和24個月的出血死亡率依次為2.2%、2.2%、6.2%和10.7%。

干預組新發肝癌2例，均未出血，其中1例因肝癌死亡；對照組1例新發肝性腦病，未出血，最終因肝衰竭、肝昏迷死亡。

圖1 干預組與對照組出血率比較

表2 中-大食管靜脈曲張首次出血單因素和多因素分析Tab 2 Univariate and multivariate analysis of first bleeding in patients with large esophageal varices

注：運用Cox回歸分析進行出血危險因素分析。單因素分析中P<0.2的干預、門脈血栓、胃靜脈曲張、Child分級和HGB納入多因素分析，應用Cox回歸后退法，門脈血栓、Child分級和HGB失去統計學意義，最后留在方程中的為干預和胃靜脈曲張。

3 討論

藥物/內鏡干預較未干預在小靜脈曲張、大靜脈曲張和不分大小的食管靜脈曲張中的2年出血率分別減少5%、16%和10%[5]。指南推薦對高危食管靜脈曲張進行一級預防已有多年。2015年Baveno Ⅵ[3]推薦對小食管靜脈曲張伴出血高危因素(紅色征或Child-Pugh C級)或中-大食管靜脈曲張(伴或不伴高危因素)進行NSBB或EBL治療。NSBB通過阻斷β1受體減少心臟輸出和阻斷β2受體增加血管收縮，從而減少門靜脈血流、降低門靜脈壓力；卡維地洛同時作用于β受體和α1受體，較傳統的NSBB(普奈洛爾或納多洛爾)在降低門靜脈壓力方面可能有更好的效果[6-7]。基礎血壓低、支氣管哮喘、難治性腹水[8]、自發性腹膜炎[9]等限制了NSBB的使用。對于無法耐受NSBB的中-大食管靜脈曲張推薦EBL。EBL通過阻斷曲張靜脈血流從而達到減少出血風險的目的。一篇關注大靜脈曲張伴高危出血風險因素人群的Meta分析[10]表明，EBL在降低出血率方面可能優于NSBB(HR=0.69，95%CI：0.52～0.91，P<0.01)。EBL的嚴重不良反應如潰瘍、疼痛、食管狹窄或穿孔等，可能限制了其在臨床的開展。同時，經濟因素和地區醫療水平差異也是限制患者內鏡預防的重要因素。國內外指南[1，3-4]均不推薦外科或介入斷流/分流手術進行一級預防，因其增加了不良事件的發生反而降低了生存率；不推薦藥物聯合內鏡治療，因其無更好的獲益反而增加了不良反應的發生[11]。

本研究描述了我院臨床實踐中的一級預防現狀。2012年至2015年入組患者57例，共干預22例；2016年前瞻性收集38例，共干預23例；干預率從38.6%上升至60.5%，但肝硬化高危食管靜脈曲張患者中實際出血預防率仍然較低。同期有72.8%的肝硬化患者并未進行靜脈曲張評估，實際的未干預率和出血率將遠遠高于本研究的結果。對照組中，34%的患者合并新發肝癌、肝性腦病、廣泛血栓或其他需轉科治療的疾病，14%的患者對NSBB和內鏡治療均存在顧慮，6%的患者存在NSBB禁忌證，同時拒絕內鏡治療，42%的患者在初次入院時并未接受全面的一級預防宣教。在此后的電話隨訪中，即便告知了對照組患者未干預的風險、一級預防的必要性，仍無患者進行一級預防。我們認為，臨床醫師對肝硬化伴高危食管靜脈曲張患者的一級預防宣教不到位，患者對一級預防的重視程度低和治療顧慮是影響一級預防的主要因素。而對合并肝癌、肝性腦病、門脈廣泛血栓等疾病，NSBB和內鏡治療均不適宜的靜脈曲張，首次出血預防的時機和方法值得進一步思考和探討。

干預組中，以NSBB和內鏡治療為主。而在初始NSBB治療的15例中，40%的患者因低血壓(2例)、腹瀉(2例)、皮疹(1例)和依從性差(2例)在1周內停藥。內鏡治療的29例患者，食管靜脈曲張以套扎為主，13.8%的患者在隨訪中曾行硬化劑治療。盡管指南不推薦，本研究中仍有2例進行了NSBB和內鏡聯合治療；4例進行了脾切除聯合賁門周圍血管離斷術，1例進行了脾動脈栓塞術。

干預可降低中-大食管靜脈曲張患者出血風險。積極干預較未干預患者的6個月、12個月、18個月和24個月的出血率分別減少3.7%、11.1%、23.1%和30.2%；而1999年D’AMICO等的研究[5]表明，NSBB組較未干預組的24個月出血率減少16%。本研究中出血患者6周死亡率為20%，與STOKKELAND等[12]的研究相符。而在干預患者中24個月出血率為4.5%，低于國外報道的單獨藥物或內鏡預防的出血率(10%～30%)[6，13]，這可能和隨訪時間較短、干預組納入了外科/介入/內鏡聯合藥物治療的患者有關。

對出血的多因素分析時，合并胃靜脈曲張是中-大食管靜脈曲張出血的獨立危險因素。本研究由于病例數和出血事件較少，未進一步分析不同干預措施對出血和死亡的影響。目前對胃靜脈曲張出血是否進行一級預防、如何進行一級預防的臨床研究較少。MISHRA等的研究[14]表明，對大的胃靜脈曲張(直徑>5 cm)的出血預防，組織黏合劑治療可能較NSBB有效。

本研究首次描述了在中國臨床實踐中肝硬化高危食管靜脈曲張患者一級預防現狀，肝硬化高危食管靜脈曲張的一級預防比例較低，合并胃靜脈曲張是首次出血的獨立風險因素之一，主動干預明顯減少高危食管靜脈曲張患者首次出血風險和死亡率。再次重申了干預對預防靜脈曲張出血的重要性和必要性，為今后一級預防的健康教育和衛生決策提供了依據。