循證案例：重度食管胃靜脈曲張出血二級預防的治療選擇

楊凱奇， 曾曉清， 陳世耀

復旦大學附屬中山醫院消化科，復旦大學循證醫學中心，上海 200032

1 病例

患者，男，47歲，因“嘔血、黑便1 d”于2017年11月21日入院。患者有乙肝病史20年，2017年7月查HBsAg(-)，HBV DNA多次低于檢出下限，目前未抗病毒治療，否認飲酒史。臨床評估：患者入院后Child-Pugh分級為B級(8分)，終末期肝病模型(MELD)評分為20.93分，MELD-Na評分為12.98分。2017年11月22日查血紅蛋白114 g/L，血小板40×109L-1，白細胞1.40×109L-1，凝血酶原時間16.4 s，甲胎蛋白3.1 ng/ml，銅藍蛋白0.12 g/L。2017年11月23日門脈CTA示肝硬化，門脈高壓，食管胃底靜脈明顯曲張，食管、胃壁外巨大血管池，脾大、腹盆腔少量積液(見圖1)。2017年11月24日胃鏡見重度食管胃靜脈曲張(見圖2)。2017年11月24日我院測肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)：17 mmHg。

2 臨床問題及診療證據

食管胃靜脈曲張出血是肝硬化的常見并發癥，也是肝硬化患者死亡的主要原因。盡管近年來隨著診斷和治療方式的改善，靜脈曲張出血的死亡率顯著下降[1-2]，但仍較高，為12%～22%[3-5]。靜脈曲張出血二級預防的目標是在第一次出血至少5 d后開始防止復發性靜脈曲張出血，如果未通過適當的治療預防再出血，1年內再出血的發生率高達60%，死亡率達33%[6]。因此，二級預防非常重要。二級預防措施包括藥物治療、內鏡治療、外科或放射介入治療—如何為患者推薦治療手段成為問題。

圖1 門脈CTA A～D：肝臟表面凹凸不平，比例失調，肝實質密度欠均，門脈主干增寬，食管下段及胃底見擴張扭曲靜脈，局部呈瘤樣增寬(如箭頭所示)，脾臟明顯增大，密度欠均

圖2 胃鏡 A：重度食管靜脈曲張，部分呈串珠樣，下段黏膜紅色征(+)；B：胃底小彎側見3條1.0～1.5 cm曲張靜脈，紅色征(+)，Sarin分型GOV1型；C：門脈高壓性胃病，胃體黏膜充血水腫，呈花斑樣改變；D～E：“食管靜脈曲張套扎+胃靜脈曲張組織粘合劑”術中；F：內鏡術后

2.1為預防重度食管胃靜脈曲張患者再出血，如何選擇治療方案結合近年來的臨床研究(見表1～2)及指南(見表3)，肝硬化食管靜脈曲張出血二級預防的一線治療為標準非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta-blockers，NSBBs)聯合內鏡下靜脈曲張套扎術(endoscopic variceal band ligation，EVL)治療，直到徹底根除靜脈曲張。近期的一個Meta分析顯示，在預防再出血方面，這種方案優于單用EVL，但僅比藥物治療略好且對生存無影響[18]。關于胃靜脈曲張出血的二級預防，內鏡下組織膠注射治療(gastric variceal obturation，GVO)建議用于GOV2型或IGV1型患者，GOV1型的二級預防方法為套扎或組織膠治療。

目前，經頸靜脈肝內門體靜脈分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)幾乎取代了外科分流，因為其減少了手術的死亡率和并發癥發生率，且療效類似。聚四氟乙烯覆膜支架TIPS比二級預防標準治療(NSBBs+EVL)在降低再出血風險上更好[19]。更新的研究發現，TIPS在預防胃靜脈曲張再出血方面比組織膠注射更有效，但生存率和并發癥發生率相近[12]。TIPS不能提高生存率，且肝性腦病發病率更高。

表1 關于食管胃靜脈曲張二級預防治療方案的臨床研究Tab 1 Clinical study on the secondary prophylaxia treatment of gastroesophageal varices

表2 關于食管胃靜脈曲張二級預防治療方案的臨床研究Tab 2 Clinical study on two stage prevention and treatment of gastroesophageal varices

表3 關于食管胃靜脈曲張二級預防治療方案的指南推薦Tab 3 Guidelines for secondary prophylaxis of gastroesophageal varices

注：指南2～4為胃靜脈曲張的二級預防。EVL：內鏡下靜脈曲張套扎術；5-ISMN： 5-單硝酸異山梨醇酯；GV：胃靜脈曲張；GVO：內鏡下組織膠注射術；NSBBs：非選擇性β受體阻滯劑；TIPS：經頸靜脈肝內門體靜脈分流術；Hassab術：脾切除聯合賁門周圍血管離斷術食管胃靜脈曲張；GEV：食管胃靜脈曲張；BRTO：經靜脈球囊閉塞逆行栓塞術。

因此，選擇高危患者推薦TIPs治療更合適，對于進展期肝衰竭(Child C級，<14分)，血管活性藥物治療仍有活動性出血和HVPG非常高(HVPG≥20 mmHg)的患者，早期TIPS可降低其出血、再出血和死亡率[20]。

脾切除術聯合分流或斷流術預防再出血的效果好，3年再出血率和生存率分別為11.1%和71.9%。但其應用受患者肝功能限制，且術后并發癥較多[21-22]。

根據指南進行再出血預防可能存在問題，即首選措施失敗之后可能患者死亡失去備選措施的機會，因此，對預防再出血內鏡治療失敗的患者能否提前預測，并進行分層管理。

2.2影響一線治療預后的因素

2.2.1 高HVPG與內鏡治療后再出血及生存率的關系：研究表明，靜脈曲張再出血的風險與HVPG相關[23-24]。門脈壓力影響食管靜脈曲張的預后[25-26]。LI等[27]的研究發現，在使用EVL+β受體阻滯劑進行二級預防組中，高HVPG(HVPG>20 mmHg)的患者靜脈曲張復發的速度和再出血的發生率高于低HVPG(HVPG≤16 mmHg)的患者。對于中等HVPG(HVPG>16 mmHg且≤20 mmHg)的患者，經皮經肝靜脈曲張栓塞術(percutaneous transhepatic variceal embolization，PTVE)組的靜脈曲張再出血率低于EVL+β受體阻滯劑組(7.7%vs35.7%，P=0.165)。對于高HVPG的患者，TIPS組的靜脈曲張再出血率低于EVL+β受體阻滯劑組(7.7%vs45.5%，P=1.000)。即TIPS更適用于高HVPG的患者。另一項研究[28]比較了PTVE和TIPS治療食管靜脈曲張的遠期療效，包括再出血率、生存率和肝性腦病的發生率。結果表明，改良PTVE與TIPS在預防靜脈曲張再出血方面相似，但PTVE組肝性腦病發生率明顯低于TIPS組。根據這些研究，LI等[27]提出對于中等HVPG的患者，PTVE可能比TIPS更合適。

2.2.2 食管外/胃壁外血管團與內鏡治療預后：IRISAWA等[29]的研究發現，在38例進行內鏡下硬化劑注射治療的患者中，有10例(26.3%)平均10.9個月出現內鏡下復發。相較于未出現復發的患者，復發患者的重型食管周圍側支靜脈(>2 mm)的發生率和穿支靜脈的直徑顯著增加(P<0.001)(8/10，80.0%vs2/28，7.1%；2.00 mmvs0.32 mm)，而食管胃交界處靜脈的存在與復發無關。此前的研究也顯示，重型食管旁側支靜脈(>5 mm)與較高的靜脈曲張復發率和再出血率有關[30-31]。

穿支靜脈將食管靜脈曲張與食管壁外側支靜脈相連，只能通過超聲內鏡發現。大型食管靜脈曲張的出血風險較高與穿支靜脈的數量和大小有關[30]。此外，有研究發現，存在胃左靜脈前支可導致內鏡治療效果不佳[32]。

2.2.3 其他：肝硬化患者靜脈曲張出血經內鏡治療后再出血的獨立危險因素包括自身免疫性肝病、Child C級、凝血酶原時間延長、門靜脈血栓、重度靜脈曲張(直徑>20 mm)或伴紅色征、大量腹水等[33-35]。而門靜脈內徑寬或Child分級高說明肝儲備功能差，發生再出血的風險較高[36]。

2.3一線治療失敗后的治療選擇指南推薦，一旦藥物或內鏡治療失敗，TIPS應在早期(72 h內)實施。對于Child A、B級的患者，優先考慮TIPS，在無進行TIPS治療條件時再考慮外科分流術。對Child C級者肝移植是理想的選擇。目前國內外尚無高質量臨床試驗評價內鏡治療、TIPS與外科手術的效果及安全性。因此，肝硬化急性食管靜脈曲張出血搶救時，應根據醫師經驗及醫院的綜合醫療技術條件選擇治療的時機和方法。此外，經靜脈球囊閉塞逆行栓塞術(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO)可應用于胃底靜脈曲張合并門體分流的患者及TIPS禁忌的患者[19]。

3 該患者的治療情況及結果

患者的情況：Child B級，HVPG為17 mmHg，門脈CTA示食管胃底靜脈明顯曲張，食管、胃壁外巨大血管池。結合文獻證據，經分層管理評估，該患者屬內鏡治療后再出血高危人群，建議TIPS治療。但由于患者及家屬的強烈意愿，選擇于2017年11月24日行食管靜脈曲張套扎+胃靜脈曲張組織粘合劑治療。由于NSBBs是否作為GVO注射治療的輔助治療，不改變臨床結局，故患者未接受NSBBs。2017年12月5日患者嘔血約500 ml，黑便，當日夜間至我院急診。查Hb：70 g/L；PT：32 s；TB：31.3 μmol/L；Alb：14 g/L；血氨：33 μmol/L。予抑酸、止血、降門脈壓力、Vit K1等治療。2017年12月6日上午解數次暗紅色血便，神志淡漠，四肢濕冷，脈弱。予輸血、升壓治療。2017年12月6日下午急行“TIPS+胃冠狀靜脈栓塞術”；術后未再嘔血、便血，但出現意識障礙，懷疑為肝性腦病，予對癥治療。術后4 d，患者神志轉清，對答基本切題，隨訪凝血功能、肝功能、炎癥指標等均明顯好轉。術后15 d逐漸過渡至口服藥物治療，患者恢復良好出院。術后隨訪至今，未再出血。

4 我們課題組的研究/觀察結果及對患者的分析

我們課題組[37]評估了極高HVPG對食管胃靜脈曲張二級預防患者內鏡治療預后的影響。HVPG極高組和非極高組1年再出血率分別為37.9%和27.6%(P=0.293)；2年再出血率分別為51.7%和29.9%(P=0.033)；3年再出血率分別為1.7%和29.9%(P=0.033)。通過內鏡治療進行食管胃靜脈曲張二級預防的HVPG極高的患者，中長期再出血率較高，但內鏡治療后1年內的短期預后不受HVPG影響。

除高HVPG之外，CTA檢查可見食管、胃壁外巨大血管池，可能是該患者治療失敗的重要因素，這例患者應優先推薦TIPs治療，而非內鏡治療，或許能避免患者首次內鏡治療失敗的風險，這也是危險分層的依據之一。

基于類似患者情況，我們課題組[38]對170例既往反復通過內鏡治療進行食管胃靜脈曲張出血二級預防的患者進行了病例對照研究。在170例觀察者中，106例對內鏡治療效果不佳(再出血或者靜脈曲張消失不理想)，64例內鏡治療效果。胃旁靜脈、胃穿支靜脈和食管穿支靜脈的存在與患者治療療效不佳有關(P<0.001)。課題組前瞻性隊列研究也證明了這一結論。

5 總結

依據臨床指南推薦是預防肝硬化食管胃靜脈曲張再出血的重要依據。指南強調證據、結合臨床醫師的經驗、考慮患者需求進行臨床實踐。充分評估患者情況，個體化處理是循證醫學臨床實踐的提升。總結該患者首次治療失敗的經驗，開展臨床研究和經驗總結，提出特殊人群的處理證據和推薦意見：對食管胃靜脈曲張再出血的高危人群應詳細評估其危險因素，包括Child分級，HVPG水平，內鏡檢查食管胃靜脈曲張程度，CTA檢查評估是否存在門脈血栓、肝腫瘤等，并基于此進行危險分層。除指南推薦的TIPs治療選擇之外，對存在胃壁、食管壁外巨大血管池患者，內鏡治療不宜作為首選推薦，包括TIPs在內的其他方法應優先考慮。