黃芪桂枝五物湯聯合溫針灸治療奧沙利鉑神經毒性的臨床觀察※

蘇碧瑩黃海福

（1 廣東省中西醫結合醫院中醫內科，廣東 佛山 528253；2 廣東省中西醫結合醫院腫瘤科，廣東 佛山 528253）

奧沙利鉑屬于新的鉑類抗癌化療藥物。其抗癌譜廣、毒性低、療效好，并與順鉑、卡鉑無交叉耐藥。神經毒性使其在臨床應用中受到一定限制[1]，目前臨床上沒有一種標準的治療用于預防奧沙利鉑神經毒性[2]，近年來國內諸多中醫藥研究者對于奧沙利鉑的神經毒性進行了積極的臨床探索，取得了很好的效果，近年我們運用中醫藥的方法在防治奧沙利鉑神經毒性方面也做了一些工作，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2016年8月—2017年12月收治的住院患者，均是確診為大腸癌或胃癌需要接受含奧沙利鉑方案化療的住院患者，共100例。隨機將100例合格病例簡單分為4組，每組25例。分別為黃芪桂枝五物湯組、溫針灸組、黃芪桂枝五物湯聯合溫針灸組及觀察組。

1.2 納入標準 所有納入本研究的患者均需符合下列條件：（1）無化療相關禁忌證，預計生存期大于3個月；（2）既往未接受過化療；（3）接受的化療方案中含有奧沙利鉑；（4）自愿接受本臨床研究并簽署知情同意書。1.3排除標準 （1）既往有各種可能導致末梢神經感覺異常的疾患；（2）正在接受其他可能導致神經毒性藥物治療的患者；（3）精神狀態或認知能力異常者；（4）化療前或正同時接受放療者。

1.4 剔除標準 有干擾或沾染因素者；試驗記錄不完整，不能完成療程，或不能按計劃用藥者。

1.5 治療方法 所有患者接受的化療方案均為FOLFOX4（第1天奧沙利鉑85 mg/m2靜滴；氟尿嘧啶先用400 mg/m2靜滴，后續以600 mg/m2持續靜脈推注22 h。同時第1、2天亞葉酸鈣200 mg/m2靜滴），每2周重復1次，1次為1周期，共6個周期，化療期間均接受化療止嘔處理。在此基礎上分別接受黃芪桂枝五物湯、溫針灸、黃芪桂枝五物湯聯合溫針灸及觀察治療。

1.5.1 黃芪桂枝五物湯組 患者于化療前1日開始同時服用黃芪桂枝五物湯（方藥組成：黃芪30 g，桂枝15 g，白芍15 g，生姜25 g，大棗4個。水煎服，加水500 mL濃煎至100 mL，每日1劑），直至化療結束。

1.5.2 溫針灸組 患者于化療前1天開始同時接受溫針灸。溫針灸的具體操作：患者取仰臥位，穴位常規消毒后，選用規格0.30 mm×25 mm(1寸)和0.30 mm×40 mm(1.5寸)不銹鋼毫針針刺，內關、合谷直刺0.5～0.8寸，曲池、血海、足三里、三陰交直刺1～1.2寸。施以提插捻轉補瀉手法，通過使用手法針刺得氣，各穴進針得氣后留針，留針時在針柄上套放一段長約2 cm的艾卷，艾卷距皮膚約2～3cm，艾卷從下端點燃，直至艾卷燃完為止（在穴位上隔一層紙墊）。每日1次。主穴：曲池、內關、合谷、足三里、三陰交，血海，均為雙側取穴，直至化療結束。

1.5.3 黃芪桂枝五物湯聯合溫針灸組 患者在化療同時接受上述兩種治療方法。

1.5.4 觀察組 在化療基礎上僅接受止嘔等對癥處理，不接受其它任何針對神經毒性的治療方法。

1.6 觀察指標 （1）測定神經傳導速度 (NCV)：采用肌電圖儀于第1次化療前1日及6個周期化療結束第2日測定各組患者的運動神經傳導速度（MNCV）、感覺神經傳導速度（SNCV）；（2） 根據奧沙利鉑Levis專用感覺神經毒性分級標準評定各組患者神經毒性[3]。

1.7 統計學方法 將所收集的數據資料通過SPSS 22.0統計軟件建立數據庫并對數據進行處理和統計分析。

2 結果

2.1 各組治療前后MNCV比較 治療前各組患者兩側肢體的正中神經、腓總神經的MNCV比較均無明顯差異（P>0.05）。治療后各組患者的MNCV較治療前均有所下降，其中以觀察組下降最為明顯，其次為黃芪桂枝五物湯組與溫針灸組，ΔP均<0.05。黃芪桂枝五物湯聯合溫針灸組的MNCV在治療后與治療前比較差異無統計學意義，※P>0.05。見表1。

表1 各組治療前后MNCV比較 ，m·s-1）

表1 各組治療前后MNCV比較 ，m·s-1）

注：△p＜0.05；※p＜0.05

組別 例數黃芪桂枝五物湯組 2 5 4 0.6±2.3△ 3 9.1±2.1△ 4 2.5±3.1△ 4 1.2±2.7△溫針灸組 2 5 4 0.5±2.2 3 8.9±2.0 4 2.8±2.9 4 1.4±3.0黃芪桂枝五物湯聯合溫針灸組 2 5 4 1.0±2.4※ 4 0.3±2.2※ 4 3.0±2.8※ 4 2.2±2.6※觀察組 2 5 4 1.4±2.1 3 8.5±2.9 4 2.7±2.8 4 0.5±2.9正中M N C V治療前 治療后腓總M N C V治療前 治療后

2.2 各組治療前后SNCV比較 治療前各組患者兩側肢體的正中神經、腓總神經的SNCV比較無明顯差異（P>0.05）；治療后各組患者的SNCV較治療前均有所下降，其中以觀察組下降最為明顯，其次為黃芪桂枝五物湯組與溫針灸組，ΔP均<0.05。黃芪桂枝五物湯聯合溫針灸組的MNCV在治療后與治療前比較差異無統計學意義，※P>0.05。見表2。

表2 各組治療前后SNCV比較 （，m·s-1）

表2 各組治療前后SNCV比較 （，m·s-1）

注：△p＜0.05；※p＜0.05

組別 例數黃芪桂枝五物湯組 2 5 4 4.6±2.9 Δ 4 3.1±3.0 Δ 4 4.8±2.7 Δ 4 3.2±2.8 Δ溫針灸組 2 5 4 4.3±2.8 4 2.6±2.5 4 4.5±2.9 4 2.7±2.6黃芪桂枝五物湯聯合溫針灸組 2 5 4 4.4±2.7※ 4 3.6±2.8※ 4 5.1±3.1※ 4 4.8±2.9※觀察組 2 5 4 5.9±3.0 4 3.5±2.7 4 4.6±2.8 4 2.0±2.5正中M N C V治療前 治療后腓總M N C V治療前 治療后

2.3 各組神經毒性評定比較 各組治療后神經毒性分級以觀察組出現嚴重神經毒性病例數最多，其次為黃芪桂枝五物湯組及溫針灸組，以黃芪桂枝五物湯聯合溫針灸組出現嚴重神經毒性的病例數最少，組間比較（除黃芪桂枝五物湯組及溫針灸組比較無差異外）均有明顯差異（P<0.05）。

表3 各組治療后神經毒性比較 (例)

3 討論

奧沙利鉑作為結直腸癌等多種類型的腫瘤治療中的首選藥物之一，神經毒性是其在臨床使用中的主要限制因素之一，臨床上以手足麻木及感覺異常為主要癥狀。急性發作多出現在輸液當時或輸液后的1~2 d，可因寒冷誘發或加重；慢性發作以肢端麻木，感覺遲鈍或異常，有的甚至會出現功能障礙為主要癥狀[4]，盡管奧沙利鉑導致的神經毒性發生機制并不是十分清楚，臨床上亦無用于防治奧沙利鉑神經毒性的療效確切的藥物，然而，學者們從未停止研究和探討對其神經毒性預防[5]。

作為我們中華民族的寶貴財富的傳統醫學，中醫藥在化療藥物引起的相關毒副作用的預防和治療中具有重要作用。鑒于奧沙利鉑神經毒性的癥狀與《內經·痹論》中“其不痛不仁者，病久入深，榮衛之行澀，經絡時疏，故不痛，皮膚不營，故為不仁”的描述相似，因此，當今醫家多將之歸屬于祖國醫學“痹證”“血痹”的范疇。結合奧沙利鉑神經毒性癥狀表現為肢端感覺麻木，遇冷誘發或加重的特點，認為本病的基本發病機制為奧沙利鉑為大毒寒涼之品，易損傷體內陽氣，導致元陽的喪失、不足和虛弱，并導致瘀血阻絡。基于這一認識，我們確立了溫養經脈，通絡止痹為其治法。也有人認為在麻木產生的病機中營氣虛可能起到關鍵作用[6]，因此我們使用黃芪桂枝五物湯以起益氣溫陽，調和營衛而止痹之效。方中黃芪甘溫補氣，補表衛之氣為君；桂枝散寒溫經通絡；芍藥養血和營而治血痹；生姜辛溫，疏散風寒；大棗甘溫、益氣養血。通過對曲池、內關、合谷、血海、足三里、三陰交等穴位溫針灸則起到溫經通脈，行氣通痹的效果。曲池穴可以主治上肢不遂，為寒證則補之灸之，配合內關、合谷、血海、足三里具有溫陽散寒，活血通絡作用。兩者合用共同加強了溫養經脈，通絡止痹的功效，對奧沙利鉑神經毒性起到較好的防治效果。我們的臨床研究觀察顯示了黃芪桂枝五物湯和溫針灸均可以有效地提高奧沙利鉑所致的運動神經和感覺神經的傳導速度，改善了奧沙利鉑神經毒性，而且兩者聯合運用優于任意單一方法的應用。

不同的腫瘤以及許多化療方案中都廣泛地使用了奧沙利鉑，因此，其神經毒性也越來越受到臨床重視[7]。亟需尋找更為有效防治奧沙利鉑神經毒性的方法。通過本研究，我們認為黃芪桂枝五物湯聯合溫針灸用于防治奧沙利鉑神經毒性可以有效地改善奧沙利鉑神經毒性的相關癥狀，具有較好的臨床效果，值得推廣應用。