2型糖尿病患者25—羥維生素D與左心室功能及肥厚的關系

張力心　韋曉娣　陳東禾

【摘要】 目的：探討血清25-羥維生素D[25（OH）D]水平與2型糖尿病（T2DM）患者發生左心室肥厚及舒張功能不全的關系。方法：將2015年1-10月住院的70例2型糖尿病患者分為三組，維生素D充足組（n=19）、維生素D不足組（n=30）、維生素D缺乏組（n=21）。比較三組左心室質量指數（LVMI）、二尖瓣舒張早期血流峰值速度及舒張晚期血流峰值速度比值（E/A）。結果：維生素D缺乏組E/A明顯低于維生素D充足組及維生素D不足組，差異均有統計學意義（t=4.86、5.12，P<0.05）；維生素D缺乏組LVMI明顯高于維生素D充足組及維生素D不足組（t=5.05、3.78，P<0.05）。結論：2型糖尿病患者中血清維生素D缺乏患者的左室舒張功能高于維生素D不足及充足的患者，血清維生素D缺乏患者的左心室肥厚低于維生素D不足及充足患者，25（OH）D可能在T2DM患者左心室功能和左室肥厚中起著重要的作用。

【關鍵詞】 2型糖尿病； 25-羥維生素D； 左心室質量指數； E/A

Association of Serum 25-hydroxyvitamin D with Left Ventricular Function and Left Ventricular Hypertrophy in T2DM Patients/ZHANG Lixin，WEI Xiaodi，CHEN Donghe，et al.//Medical Innovation of China，2018，15（23）：00-005

【Abstract】 Objective：To examine the relationship of serum 25-hydroxyvitamin D with left ventricular diastolic function（LVDF） and left ventricular hypertrophy（LVH） in T2DM patients.Method：From January to October 2015，70 patients with T2DM were divided into the three groups，involved Vitamin D adequacy group（n=19），Vitamin D deficiency group（n=30），Vitamin D incomplete group（n=21）.The left ventricular mass index（LVMI），early diastolic peak velocity and late diastolic peak velocity ratio（E/A） were compared among the three groups.Result：The E/A of Vitamin D incomplete group was lower than those in Vitamin D adequacy group and Vitamin D deficiency group，the differences were statistically significant（t=4.86，5.12，P<0.05）；the LVMI of Vitamin D incomplete group was higher than those in Vitamin D adequacy group and Vitamin D deficiency group，the differences were statistically significant（t=5.05，3.78，P<0.05）.Conclusion：The left ventricular diastolic function in type 2 diabetic patients with Vitamin D deficiency is higher than that in patients with Vitamin D deficiency and adequacy，left ventricular hypertrophy in patients with serum Vitamin D deficiency is lower than that in patients with vitamin D deficiency and adequate，25（OH）D may play an important role in left ventricular function and left ventricular hypertrophy in patients with T2DM.

【Key words】 T2DM； 25（OH）D； LVMI； E/A

First-authors address：Daqing Peoples Hospital，Daqing 163000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.23.001

糖尿病心肌病是糖尿病引起死亡的主要原因之一，早期通常表現為舒張功能不全，繼而出現左心室肥厚。研究表明維生素D的功能遠超過調節鈣磷代謝，其還與抗感染、抗氧化應激、調節細胞凋亡、維持免疫及改善胰島素抵抗等有關[1-2]。最近一項觀察性研究顯示，低水平的25-羥維生素D

[25（OH）D]（<20 ng/mL）與2型糖尿病患者微血管事件風險增加有關[3]。臨床試驗及Meta分析都表明，補充25（OH）D可以減少心血管事件的發生，這一定程度上說明，25（OH）D缺乏有助于心臟結構與功能異常的發生。但是，T2DM患者25（OH）D

水平與心臟結構及功能異常關系還不明確。本文初步探討25（OH）D水平與T2DM患者發生左心室肥厚及舒張功能不全的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集大慶市人民醫院2015年1-10月住院的543例2型糖尿病患者。納入標準：明確2型糖尿病。排除標準：近期內有急性疾病、活動性慢性肝病、其他腎病、高血壓、酒精中毒，服用影響25（OH）D代謝的藥物，以及以前被診斷或正治療的心血管疾病：包括先天性心臟病、缺血性心臟病、心臟瓣膜病、其他心肌病、心房顫動、左心室射血分數<50%等。經篩選共選出70例患者，所有入選患者均符合2型糖尿病診斷標準。

1.2 研究方法 將患者分為維生素D充足組

[25（OH）D>20 ng/mL]19例、維生素D不足組

[20 ng/mL≥25（OH）D≥10 ng/mL]30例、維生素D

缺乏組[25（OH）D<10 ng/mL]21例。提取所有患者資料：T2DM病程、性別、是否應用降糖降脂藥物、是否吸煙飲酒、身高、體重、25（OH）D、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血同型半胱氨酸（HCY）。采用荷蘭Philips IE33型彩色多普勒超聲心動圖儀，探頭頻率為3.5 MHz。患者左側臥位，醫生在左心室長軸切面分別測量左心室舒張期末內徑（LVEDd）、室間隔厚度（IVST）、左心室后壁厚度（LVPWT）。測量二尖瓣舒張早期血流峰值速度（E）及舒張晚期血流峰值速度（A）比值（E/A）

評價左室舒張功能。所有指標測3個心動周期取平均值，按以下公式計算左心室質量（LVM）和左心室質量指數（LVMI）。LVM（g）=0.8×[1.04×（LVEDd+IVST+LVPWT）3-LVEDd3]+0.6，LVMI（g/m2）=LVM/體表面積（BSA）。BSA（m2）=0.006 1×身高（cm）

+0.012 8×體重（kg）-0.152 9。以日本日立7600全自動生化分析儀測定血生化指標；羅氏電化學發光儀（Cobas e 601）測定25（OH）D；HbA1c以高效液相親和層析法測定。

1.3 統計學處理 采用SPSS 16.0軟件進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析；計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗；相關性分析采用Pearson相關分析；P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組基線資料比較 三組患者的性別、應用降糖藥比例、服降脂藥比例、吸煙比例、飲酒比例、T2DM病程、體重指數、FPG、HbA1c、CHO、TG、HDL-C、LDL-C、HCY比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 三組LVMI及E/A比較 維生素D缺乏組LVMI高于維生素充足組、維生素D不足組，差異均有統計學意義（t=5.05、3.78，P<0.05）；維生素D缺乏組的E/V低于維生素D充足組、維生素D缺乏組，差異均有統計學意義（t=4.86、5.12，P<0.05），見表2。

2.3 相關性分析 25（OH）D與E/A呈正相關（r=0.58，P<0.05），見圖1；25（OH）D與LVMI呈負相關（r=-0.62，P<0.05），見圖2。

3 討論

維生素D是一種脂溶性的固醇類衍生物，而25（OH）D是維生素D在機體最主要的基本形式，維生素D可通過調節鈣磷代謝、抗感染、抗氧化應激、調節細胞凋亡、維持免疫及改善胰島素抵抗等改善2型糖尿病微血管病變，從而改善左心室舒張功能及左心室肥厚。其可以結合細胞中的維生素D受體（VDR）后發揮生理作用[4]。維生素D可使巨噬細胞中Toll樣受體蛋白、mRNA的表達水平下調，抑制細胞因子、炎癥因子的釋放，發揮抗感染和免疫調節作用，減少胰島β細胞凋亡，發揮胰島功能保護作用。在胰島β細胞中也存在著VDR，25（OH）D可以通過調節胰島β細胞內的VDR水平和維生素依賴性鈣結合蛋白數量，來促使胰島β細胞對胰島素的合成和分泌[5]。VDR激動劑能減少細胞內DNA損傷[6]。Nakai等[7]利用馬沙骨化醇干預糖尿病大鼠模型的研究發現：馬沙骨化醇能調節Nrf2-Keap1信號通路，減少8-OHdG、NF-KBp65、NADPH氧化酶等的表達，抑制氧化應激。任麗紅[8]研究也表明維生素D減少可使胰島素β細胞敏感性降低，使胰島素分泌不足，并引起胰島素抵抗。維生素D水平越低，胰島素抵抗程度越嚴重，維生素D水平與胰島素抵抗指數（HOMA-IR）呈負相關性。且劉巧蕊等[9]研究也顯示初診2型糖尿病患者體內維生素D缺乏影響早期時相胰島素分泌。而且文獻[10]研究顯示，25（OH）D不僅能夠抑制炎癥細胞因子誘導胰島β細胞的凋亡過程，還可以上調鋅指蛋白A20水平，一種可以抑制炎癥反應信號的蛋白，從而阻止胰島β細胞功能進一步受損。2型糖尿病患者給予活性維生素D骨化三醇補充后胰島素抵抗明顯改善[11]。

Mao等[12]發現糖尿病患者較健康對照者血清

C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細胞介素（IL-6）等炎癥因子明顯升高，給予骨化三醇0.25 μg/d干預6個月后，上述患者血清內25（OH）D水平提高，CRP、TNF-α和IL-6水平下降。維生素D可使組織血管內皮轉化生長因子-β和生長因子的表達水平下調，減少血管內皮細胞的損傷凋亡，改善血管通透性，延緩心肌舒張功能受損及左心室肥厚。維生素D也可能通過抗氧化應激效應對血管產生保護作用，從而延緩心肌舒張功能受損及左心室肥厚。維生素D可通過降低髓過氧化物酶、蛋白羥基、糖基化終末產物等在血清中的含量[13]，并上調超氧化物歧化酶1和SOD2的mRNA表達等多種途徑對抗細胞內氧化應激[14]。有研究給予鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠模型高劑量的

1，25（OH）2D3[0.3 μg/（kg·d）]能夠阻止糖尿病所致的動脈病理改變和膠原蛋白沉積，這可能是通過減少TLR4、NFkBp65等的表達來實現的[15]。

文獻[16]研究發現，25（OH）D缺乏心肌細胞和心臟成纖維細胞VDR表達增加，可能通過調控基質金屬蛋白酶和基質金屬蛋白酶組織抑制因子的表達，增加T2DM心肌間質膠原產生；腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）得到激活，促進心肌間質纖維化及心肌肥厚進展[17]，導致心肌纖維化。高25（OH）D可抑制巨噬細胞而降低炎性因子分泌，降低了RAAS的活性[18]，引起甲狀旁腺激素（PTH）的分泌代償性減低，反之可升高PTH抑制胰島素的合成與分泌，從而導致胰島素抵抗和LVMI增加，引起的心肌肥厚、降低心肌順應性。

多項研究顯示，在2型糖尿病患者體內存在明顯的維生素D缺乏，文獻[19]研究發現，2型糖尿病患者的血清25（OH）D水平顯著低于正常人，且與血糖呈負相關，證實血清25（OH）D水平與糖代謝存在密切關系。Altimimi等[20]研究結果表明，T2DM患者中有2/3以上存在維生素D缺乏的狀態，在血糖控制不良、病程較長的患者中更為顯著。

2型糖尿病其中慢性合并癥之一糖尿病心肌病早期主要表現為心肌僵硬度增加、心肌主動松弛減低、順應性下降，表現為左心室心肌舒張功能受損（E/V）、

左心室肥厚（LVMI）相關。本研究結果顯示，隨著T2MD患者維生素D降低，LVMI逐漸升高、E/V逐漸升高，說明維生素D低與糖尿病患者心臟形態轉變心肌肥厚、降低心肌順應性相關，與以上文獻報道相符。

文獻[16]研究表明，25（OH）D能在不改變血流動力學的情況下逆轉心肌肥厚。25（OH）D水平與LVMI有相關性，25（OH）D水平每增加一倍，LVMI就減少7.4%。

綜上所述，25（OH）D濃度有可以反映T2DM患者發生左心室肥厚及舒張功能不全的可能性。適當補充25（OH）D可以在一定程度上預防心室肥厚及舒張功能不全的發生。25（OH）D濃度是否可以作為T2MD預測未來發生心血管事件的生物標志物，還需要大規模多中心隨機的前瞻性對照研究證明。

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（收稿日期：2018-04-26） （本文編輯：張爽）