央地競相推出鼓勵措施：仿制藥迎來春天？

胥大偉

央地的鼓勵措施，有望為仿制藥打開更寬廣的市場之門，但能否由此改變仿制藥處于弱勢的原有格局，特別是能否扭轉醫(yī)院和醫(yī)生對仿制藥的固有偏見和利益考量，尚待觀察。

“仿制藥通過質量療效一致性評價，優(yōu)先納入基本藥物目錄，并且鼓勵醫(yī)療機構優(yōu)先采購和使用?！痹?月5日舉行的國務院政策例行吹風會上，國家衛(wèi)生健康委副主任曾益新說。

兩天前的9月3日，江蘇省政府辦公廳公布了《關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的實施意見》，出臺15條措施促進仿制藥研發(fā)，并將其納入醫(yī)保支付范圍。

近兩年，中國政府對仿制藥的支持提速。今年4月，國務院印發(fā)《關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見》，提出對于通過一致性評價的仿制藥，賦予公立醫(yī)院集中采購平權、醫(yī)生處方平權和醫(yī)保支付標準平權。

此后，陜西、黑龍江、廣西等地出臺了對仿制藥的相關鼓勵政策。此次，江蘇也加入了這個行列。

“不能單獨看待此事?！眹宜幬镎吲c醫(yī)藥產業(yè)經濟研究中心研究員蔣蓉告訴《中國新聞周刊》，上述政策的出臺，是2015年以來醫(yī)藥改革的一個環(huán)節(jié)，是前端改革的后續(xù)政策配套。

隨著相關鼓勵政策的落地，國產仿制藥所涉及的優(yōu)先采購、臨床優(yōu)先選用及醫(yī)保支付等問題有望得到解決。與此同時，行業(yè)或迎來重大變局。

仿制藥質量有待提高

仿制藥是指與被仿制的原研藥具有相同活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的替代藥品。“仿制藥不是山寨藥?！笔Y蓉說。

2015年8月9日，國務院發(fā)布《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》。自此，仿制藥改革的大幕拉開。

長期以來，中國藥品審批速度嚴重滯后，最高峰時積壓的審批申請高達2.2萬件。一款仿制藥的上市，需要經過3～4年的時間。漫長的審批周期，消耗了企業(yè)的預期收益，也影響了藥品的可獲得性。

2015年開始的改革，就是為了加快優(yōu)質仿制藥的審批速度，提高臨床可獲得性。

改革所涉及的另一方面，是大量閑置的批準文號。在中國，有超過18.9萬個藥品批準文號，其中只有不足5萬個批準文號在生產，其余均處于“休眠”狀態(tài)。

以“地高辛片”為例，國內有生產批文的11家藥企中，只有2家企業(yè)在生產?！皩τ谄髽I(yè)來說，批文意味著手握一種資源?！笔Y蓉說。

一位藥企老總曾在接受媒體采訪時表示，很多企業(yè)手里都握著很多批號，有的甚至進行批號買賣。

截至2018年2月底，中國醫(yī)藥行業(yè)規(guī)模以上企業(yè)數(shù)量達到7483家，其中虧損企業(yè)數(shù)量1437家，低水平仿制和惡性低價競爭現(xiàn)象嚴重。有些國產仿制藥在療效上與原研藥存在很大差距，行業(yè)盈利能力差，毛利率不到10%，遠低于國際平均40%～50%的水平。

蔣蓉告訴《中國新聞周刊》，中國過去沒有規(guī)定仿制藥必須要對標原藥，只要求其符合國家標準，而國家的標準明顯偏低。對于企業(yè)而言，仿制藥達到國家標準即可上市，如果要追求更高的標準，就意味著更高的成本投入，而高投入并不意味著市場的高回報。

以阿奇霉素片為例，美國規(guī)定其五類雜質的總限量不能超過千分之一，但中國只規(guī)定了一個總的雜質限量。

今年7月5日， 歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布公告，宣布調查浙江華海制藥生產的纈沙坦原料藥。調查原由是在該原料藥中發(fā)現(xiàn)一種可能致癌的雜質：N-亞硝基二甲胺（NDMA）。江蘇藥監(jiān)系統(tǒng)一位官員告訴《中國新聞周刊》，致癌物檢測以前在國內做化學藥研究時不太關注，因為“中國的標準里沒有”。

2016年3月5日，國務院辦公廳印發(fā)《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》。一致性評價，是指對于仿制藥，按與原研藥品質量和療效一致的原則，分批分期進行質量評價。也就是說，中國仿制藥的質量和治療標準，要向國外的原研藥看齊。

2016年5月28日，原國家食藥監(jiān)總局公布了第一批需要進行一致性評價的藥品目錄，共289個品種。

“我們就是在對歷史欠賬進行一次補課。”國家藥監(jiān)局藥品評價中心專家孫忠實在接受《中國新聞周刊》采訪時表示，推動一致性評價的關鍵，就是提升仿制藥的質量，來替代原研藥。

行業(yè)大洗牌

按照原國家食藥監(jiān)總局的要求，上述289種仿制藥必須在2018年年底前完成一致性評價，否則不予注冊。這涉及1800多家企業(yè)、17740個批準文號。

截至目前，只有95個藥品通過了一致性評價，或視同通過一致性評價。

“江蘇目前‘289品種一致性評價的通過率在10%左右?！苯K省食藥監(jiān)局藥品注冊管理處處長王宗敏告訴《中國新聞周刊》，江蘇約有300家仿制藥生產企業(yè)，擁有10180個化學藥品批準文號，本次一致性評價涉及1100個批文。

“到年底能有100個通過就不錯了?！蓖踝诿粽f。經過此輪一致性評價“洗禮”，江蘇將有大量的批準文號消失。

“毫無疑問，這就是一次大洗牌。”國家藥監(jiān)局藥品評價中心專家孫忠實預估，全國三分之二的批文將消失，但市場不會因此縮小。中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心的數(shù)據(jù)顯示，到2020年，中國仿制藥市場規(guī)?？赏_到14116億元。

隨著審批提速和一致性評價的開展，中國仿制藥行業(yè)將經歷激烈的生死角逐。根據(jù)要求，同品種藥品通過一致性評價的生產企業(yè)達到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。這意味著，若未能及時通過一致性評價，將無緣進入市場。

8月17日，江西省發(fā)布《關于調整部分藥品網上采購資格的通知》，針對降壓藥苯磺酸氨氯地平片，此前已有江蘇黃河藥業(yè)與揚子江藥業(yè)等3家藥企通過一致性評價，而康普藥業(yè)、京新藥業(yè)、輔仁藥業(yè)和北京紅林制藥的苯磺酸氨氯地平片，沒有通過一致性評價，被取消網上采購資格。

企業(yè)從開展到最終完成一致性評價，需要經歷參比試劑遴選和采購、藥學研究、生物等效性實驗（BE試驗）、提出一致性評價申請等步驟，其中核心步驟為藥學研究和生物等效性實驗（BE試驗）。

泰格醫(yī)藥一位知情人士告訴《中國新聞周刊》，通常一個品種的一致性評價成本，在500萬～800萬之間，有的可能更多，主要包括臨床前研究成本和臨床研究成本。

9月10日，恒瑞醫(yī)藥的鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊通過一致性評價，恒瑞在此項目上的研發(fā)投入為1135萬元。早前，海正藥業(yè)的瑞舒伐他汀鈣片通過仿制藥一致性評價，其研發(fā)投入也高達920萬元。

令藥企頭疼的還不僅僅是錢的問題。在一致性評價過程中，涉及藥企、藥學機構、BE實驗基地、生物樣品檢測、數(shù)據(jù)統(tǒng)計等環(huán)環(huán)相扣的環(huán)節(jié)，而有的環(huán)節(jié)可能會“掉鏈子”。比如，由于一致性評價試驗資源如實驗室、醫(yī)院的稀缺，常常出現(xiàn)找不到實驗場所的尷尬局面。

在中國，具備BE試驗資格的醫(yī)院數(shù)量有限，而這些醫(yī)院的床位大多供不應求，因而對承接臨床實驗的積極性不高。對這些醫(yī)院來說，承接臨床實驗掙的也是床位管理費。

國家藥物政策與醫(yī)藥產業(yè)經濟研究中心研究員蔣蓉說，一方面是試驗醫(yī)院供不應求，另一方面是一致性評價的受理申請大幅增加。光大證券研報分析指出，自2018年5月份起，每月一致性評價新受理品規(guī)的數(shù)量，幾乎是之前的3倍。在這種情況下，BE試驗的價格必然會上漲。

前述泰格醫(yī)藥受訪人士透露，目前BE試驗費用已漲至三四百萬，其中一半要付給醫(yī)院。而一致性評價全部流程順利走完，至少需要20個月以上。

江蘇省食藥監(jiān)局藥品注冊處副處長孔祥森認為，年底全部完成一致性評價的可能性不大。一些企業(yè)也持觀望態(tài)度，認為一致性評價的期限可能會延長，但孔祥森說，他們不會放寬時間。

另外，連云港一家中小型藥企的技術負責人告訴《中國新聞周刊》，單個品種的一致性評價尚可接受，但若讓企業(yè)持續(xù)保持高品質生產和管理，很多藥企會撐不住。

采購保證

江蘇省食藥監(jiān)局藥品注冊處副處長孔祥森認為，在一致性評價問題上，獎補政策影響有限，調動企業(yè)積極性的關鍵，是讓其在市場上獲得回報。

目前，“同品種藥品通過一致性評價的生產企業(yè)達到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種”政策，已在江蘇、黑龍江、遼寧、江西、浙江、廣西、甘肅等地落實。

業(yè)內人士認為，要求醫(yī)療機構優(yōu)先采購使用通過一致性評價的仿制藥，實際上是對此前“一品兩規(guī)”規(guī)定的突破。

2007年5月1日，原國家衛(wèi)生部發(fā)布《處方管理辦法》，第16條規(guī)定，醫(yī)療機構購進藥品，同一通用名稱的藥品，注射劑型和口服劑型各不得超過2種。

此規(guī)定本是為了治理醫(yī)院藥品過多過濫，遏制商業(yè)賄賂，卻在一些省份的藥品采購中被偷換概念。這些省份將其中的“2種”，認定為一種是進口原研藥、一種是國產仿制藥。這使得很多投標的國產仿制藥，從爭奪兩個席位變成爭奪一個席位，而進口原研藥雖然投標價格很高，卻能排除國產仿制藥的低價競爭，順利中標。

浙江省醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會原會長郭泰鴻認為，中國的藥品出廠價，受很多非市場因素的制約，其中有行政力量的影響，也有醫(yī)藥不分形成壟斷地位的“二次議價”，在這種情況下，大多數(shù)藥品為了不喪失市場份額，千方百計地低價中標，有的甚至降到成本線以下，讓企業(yè)很難維持簡單再生產，很容易導致斷供、停產。

《中國新聞周刊》從揚州一家醫(yī)院了解到，該院目前維生素B2、阿米替林等藥物暫時缺貨，而法華林、地高辛、去甲腎上腺素等廉價藥在價格上調后，恢復了正常供貨。

中國社會科學院公共政策研究中心主任朱恒鵬認為，由于處于壟斷地位的公立醫(yī)院偏好使用高價藥，導致藥企沒有動力去生產低廉的仿制藥。他曾撰文指出，醫(yī)院賣藥的利潤，主要是通過拖欠藥款的形式實現(xiàn)，而原研藥的高價格滿足了醫(yī)院做大藥品銷售額、從而做大利息收益的要求。

而國產仿制藥主要依靠高回扣打開醫(yī)院大門。國內制藥企業(yè)的平均毛利高達400%以上，但凈利潤率僅在13%左右，大部分利潤都用在了營銷上。

2018年9月11日，國家藥品帶量采購座談會在上海召開。此次帶量采購，主要針對33個通過一致性評價的品種。座談會提出：選取4個直轄市和7個重點城市（沈陽、大連、廣州、深圳、廈門、成都、西安）作為試點地區(qū)，以試點地區(qū)所有公立醫(yī)院藥品用量的60%～70%，估算一個采購總量，采購那些中標的仿制藥。參與招投標的藥品，必須通過或視同通過一致性評價。

《中國新聞周刊》掌握的資料顯示，為確保帶量采購，相關部門將對不按規(guī)定采購、使用的醫(yī)療機構，在醫(yī)?？傤~指標、醫(yī)療機構等級評審、醫(yī)保定點資格、醫(yī)療機構負責人目標責任考核等方面予以懲戒。對不按規(guī)定使用藥品的醫(yī)務人員，按照相應條款進行處理。

在以往的試點中，上海已經出現(xiàn)進口原研藥“全軍覆沒”的情況。瑞舒伐他汀鈣片、鹽酸氨溴索片、氟康唑膠囊、格列美脲片等多個知名仿制藥中標，而阿斯利康、勃林格、輝瑞、賽諾菲、拜耳等外國原研藥則未中標。上海也因此成為帶量采購的標桿。

有業(yè)內人士表示，試點11個城市的藥品市場，占全國的20%～30%，這意味著，中標企業(yè)將直接獲得全國12%～21%的市場。

對于大型藥企來說，帶量采購意味著銷售模式或迎來巨變，由之前的高毛利+高銷售費用的模式，轉向低毛利+低銷售費用模式，企業(yè)不需要再組建龐大的銷售團隊。而對于中小企業(yè)來說，則是生存還是死亡的問題。

“這將倒逼企業(yè)進行一致性評價?！笔Y蓉說。

醫(yī)保改革倒逼

但通過一致性評價的仿制藥能否因此扭轉長期在公立醫(yī)院不受待見的境況，尚待觀察。

經行業(yè)調查發(fā)現(xiàn)，仿制藥從通過一致性評價到進入各大醫(yī)院被處方，還會經歷一個較長的過程。從各地采購平臺上掛網開始，需要等待各大醫(yī)院召開藥事委員會會議，調整醫(yī)院的采購目錄，再通過醫(yī)院采購后被醫(yī)生處方，這個過程往往需要數(shù)月，甚至長達數(shù)年。

一個頗為典型的例子是，2017年2月，由齊魯制藥生產的國產仿制藥伊瑞可宣布上市。在拿到藥品批準文號不久，伊瑞可通過了仿制藥質量一致性評價，但由于大部分醫(yī)院不開藥事會，該藥品遲遲不能進入醫(yī)院。

仿制藥能否取得醫(yī)生的信賴，也存在不確定性。由于長期以來仿制藥質量低劣，不少醫(yī)生對仿制藥持懷疑態(tài)度。一份調查報告顯示，參與問卷調查的2185位醫(yī)生中， 87.5%認為進口原研藥的質量更好，僅1.1%的參與者對國產仿制藥較有信心，認為兩者質量差不多的占7.8%。

南京醫(yī)科大學附屬醫(yī)院的一位醫(yī)生表示，醫(yī)生用藥的態(tài)度都是基于療效，而有的仿制藥療效確實不佳，“總不能拿病人身體開玩笑”。

目前，相關政策并沒有強制要求優(yōu)先采購通過一致性評價的仿制藥，這或多或少會給仿制藥臨床替代原藥帶來阻礙。

江蘇省政府辦公廳近日印發(fā)的《關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的實施意見》中提出，衛(wèi)生計生部門將加強對仿制藥臨床使用的考核，并要求醫(yī)生按藥品通用名開具處方，處方上不得出現(xiàn)商品名。

在蔣蓉看來，仿制藥替代原研藥的另一個關鍵要素，在于醫(yī)保支付制度的改革，其中的一項是醫(yī)保通用名支付，即醫(yī)保按照仿制藥的價格進行支付，“原研藥也只報銷一樣的費用，如果患者選擇原研則要自己補差價?！笔Y蓉說。

以格列衛(wèi)為例，原研藥售價13400元，江蘇豪森藥業(yè)的仿制藥昕維售價1499元?！叭舭?000元的支付標準，格列衛(wèi)需要自付11400，用昕維則一分錢不用掏，多下來的錢可以返給醫(yī)院，這也能調動醫(yī)院的積極性?！蓖踝诿粽f。

江蘇省食藥監(jiān)局副局長王越在接受《中國新聞周刊》采訪時表示，醫(yī)保改革應從市場出發(fā)，要根據(jù)每個人的支付能力和消費意愿，“國家重在?；A，保證藥品的可及性，要站在醫(yī)保支付或者國家保障的角度來做這件事?！?/p>

蔣蓉認為，在醫(yī)保費用逐年上漲的今天，取之于民的醫(yī)保資金無法開源，只能節(jié)流，關鍵就是推動醫(yī)保由按比例報銷，向按通用名支付過渡。

北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系主任史錄文認為，仿制藥從招標、采購、報銷，再到進入醫(yī)院，都需要去構建相應的配套機制。

“一致性評價會不會變成一次性評價，關鍵看政策的配套落實。”孔祥森認為，仿制藥藥品的供應保障、合理的定價機制、醫(yī)保的銜接都在影響著最后的結果。