制藥企業生產車間局部改造工程的實施

潘 擁

（江蘇蘇中藥業集團股份有限公司，江蘇泰州225500）

0 引言

制藥企業的生產車間建設改造工程較多，除了一些大型項目，如新建廠房項目、老廠房整體改造工程項目以外，還包括一些局部性的改造項目，這些改造項目也體現出了GMP本身不斷變化、發展的過程。

由于產品、材料、技術、工藝的更新日新月異，GMP內容不斷發展，GMP管理理念不斷升級，再加上不同的人對GMP的理解和判斷不同，在細節處理和實施手法上有很大差異，產生很多不同的意見和爭論。隨著GMP認證工作的展開和人們認知水平的不斷提升，加上各類GMP培訓和交流，人們對藥品生產車間各類局部改造的要求也不斷提高。

藥品生產車間局部改造的目的是使現有廠房在滿足GMP要求的前提下，能夠保質保量的運行。這些改造內容涉及飲用水、電、氣、蒸汽、排水、排凝、暖通、凈化、各類工藝用水、冷媒（熱媒）、制藥設備等方面。

有些改造涉及整個廠房設施正常運行的保障系統，有些改造只涉及局部區域或某個獨立單元，種類多，情況復雜。本文著重對制藥車間局部性改造或某專項改造需要注意的問題進行探討，具體改造工程的實施情況需要根據改造的覆蓋范圍和涉及的項目而定。

1 藥品生產車間局部性改造原因

導致藥品生產車間需要局部性改造的因素有很多，大致可歸納為以下幾方面原因：

1.1 常規維護

制藥企業廠房建成且經過GMP認證投入運行后，在運行過程中，車間的配套設施裝備會發生逐步陳舊、損壞、功能退化等變化，如地面破損、墻壁（頂棚）破損、空調（制水）系統功能下降、管道腐蝕、設備陳舊（故障）等等。為了保障藥品生產環境，保證基本動力源的供應，確保設備無故障運行，滿足車間生產運行需要，必須對生產車間進行常規維護。

1.2 更新升級

隨著科學技術的發展，人們對GMP的認知水平不斷提高，制藥裝備研發水平也得到了較大提升，制藥裝備除了傳統藥材的處理裝備以外，一般的制藥裝備每5年進行一次更新換代，特別是近幾年隨著制藥信息化、智能化技術和理念的注入，制藥裝備技術發展突飛猛進。同時，隨著藥品市場的競爭不斷加劇，制藥企業需要從節能降耗、提高效能、應用新技術新材料等方面著手，對生產裝備進行更新升級。

1.3 合規提升

人們對GMP的理解程度日益提高，對法規解讀認知也不斷加深，包括涉及生產管理過程中的其他相關法規，如消防、環保、安全等，對于廠房設施裝備配置存在的缺陷，需要不斷進行合規提升。

1.4 改進優化

制藥企業在運行過程中，為了滿足研發要求，配合新品種、新技術、新裝備、新材料等的應用，會對原有的廠房布局、工藝流程等進行部分變動，需要對廠房設施裝備進行調整，對現有車間內部進行改進優化。

2 相關法規討論

由于制藥企業的藥品生產車間受到嚴格管控，車間改造有可能影響到藥品生產質量，造成污染和交叉污染，也有可能造成差錯，因此，制藥企業生產車間的改造必須在GMP管理框架下進行，改造的整個過程必須嚴格遵循GMP條款。

GMP有多條相關條款涉及對廠房設施設備改造的約束，如第四十一條、第七十九條、第八十條、第八十一條、第九十七條、第一百四十二條、第二百四十四條等條款都明確了在藥品生產車間的廠房設備設施改造維護中需要遵循的原則。所以，生產車間在改造實施過程中，應根據需要實施的內容慎重分析，不管是車間整體改造，還是局部區域改造，都必須在滿足GMP對廠房設施設備方面的要求基礎上，嚴格按照GMP要求和管理流程進行改造[1]。

下面以固體制劑車間為例，通過對不同類別的改造，分析局部改造工程需要注意的事項。

3 制藥企業生產車間的廠房設施裝備

制藥企業的固體制劑車間組成包括：公用工程裝備、生產裝備、輔助裝備、廠房設施，其中具體的公用工程裝備、生產裝備、廠房設施分別如表1、表2、表3所示。

4 改造類型分析

藥品生產車間分為一般控制區和凈化區。一般控制區，主要用于藥品外包裝、公用工程設備的安裝和運行、普通物資的存放等；凈化區，主要用于藥品制劑的生產、中間產品的存放、內包材的存放等。制藥車間局部改造工程的分類對比如下：

表1 公用工程裝備

表2 生產裝備

表3 廠房設施

4.1 涉及不同區域的改造工程需要采用不同的方法和流程

對于發生在一般控制區的改造工程，可以將改造分為全停產改造、半停產改造、不停產改造；對于潔凈區的改造，盡量在停產狀態下進行。

4.1.1 全停產改造

改造覆蓋范圍廣，改造過程涉及系統工程，易產生污染。改造期間車間無法正常生產，或給藥品生產帶來質量風險。

4.1.2 半停產改造

改造不涉及系統工程，能夠控制在一個相對封閉的范圍內，改造過程涉及區域部分影響正常生產，產生的質量風險在可控范圍內。

4.1.3 不停產改造

不停產改造主要是對一般控制區的改造，或不涉及系統工程的改造，改造過程涉及區域不會影響正常生產，亦不會對藥品質量產生不良影響。

4.2 根據改造對象、GMP要求，不同對象區別對待

4.2.1 公用工程

公用工程改造主要是對制水、空調、冷卻、空壓、真空、暖通、動力及所有配套管道等的改造，如純水機組膜管更換、水（空壓氣）輸送系統增加使用點、空調系統更換高效過濾器等。

4.2.2 生產裝備

生產裝備的改造主要是對所有直接用于藥品生產的裝備（包括直接接觸藥品和不直接接觸藥品）的改造，如設備更新、調整。

4.2.3 廠房設施

廠房設施的改造主要是對消防設施、環保設施、安全設施、凈化結構的改造，如增加除塵（除濕）排風設施、功能間布局的局部調整。

4.3 根據涉及范圍區分

4.3.1 系統性

改造牽涉到整個車間的運行。

4.3.2 獨立性

改造只針對獨立單元的單一功能的生產設備，與其他設備設施運行無關。

4.4 根據改造實施時間區分

4.4.1 周期性

根據廠房設施維護規程、設備維護保養規程，制定改造維護計劃并按計劃實施。

4.4.2 新增性

根據廠房設施設備實際運行狀況、各類外部需求，超出各類計劃以外的，如設備換代、新品生產、工藝流程優化等的新增需求而進行的改造。

5 改造實施

制藥企業生產車間根據品種劑型不同，GMP要求也不盡相同，如果廠房設施設備需要進行局部性改造，應對照以上不同改造種類的情況，從改造規模、涉及區域、覆蓋范圍、系統性或單元性、周期性或新增性等多種角度進行全方位分析。

5.1 實施步驟

常規情況下，對GMP廠房設施裝備的改造，實施步驟如下：

（1）編制變更（缺陷）清單與風險列表。

（2）編制項目改造風險評估報告。

（3）制定分項CAPA措施。

（4）編制項目改造可行性報告。

（5）編制項目計劃書與項目實施進程表。

（6）對改造的分項目提出URS。

（7）對改造的分項目進行招標、議標。

（8）對改造的分項目進行優化設計和確認。

（9）變更（按照相關流程分類）情況的流程處理。

（10）按照GEP要求組織施工和全面的工程管理。

（11）如需要，編寫FAT、COM、PCC等GEP體系文件。

（12）編制所有GMP體系需要的圖紙。

（13）編制再驗證主計劃。

（14）實施IQ、OQ、PQ。

（15）實施工藝驗證。

（16）實施清潔驗證。

上述步驟概括了藥品生產車間在發生變更的情況下進行改造需要實施的相關工作，實際操作情況需要根據改造的具體分類而定，可以有所選擇和簡化。

5.2 實施過程需考慮的因素

對于改造項目，根據具體情況具體分析，需要考慮如下因素：

5.2.1 必須滿足安全、消防、環保的強制要求

不管哪一類改造，都必須滿足安全、消防、環保的強制要求，不得以犧牲該類功能為代價，造成該類設施功能的缺失、降低。同時，必須考慮在改造過程中滿足這些強制功能要求，要根據此類區域的特點采用相應的防范保護措施。

舉例：如對于防爆區域的改造或增加設備設施時，不能影響泄爆面積，不能損壞（或去除）對溫感（煙感）、氣體探測器、防爆線路的配置。同時，確保新改造后的此類裝置，包括其他各類材料符合區域配置要求。

5.2.2 符合GMP要求

各類改造應該符合GMP對藥品生產車間的廠房設施設備的基本功能和配置要求。對于生產車間，在初期建設時，針對功能、生產規模、工藝流程以及建設投資等情況，進行相應的評估，在設計過程中對動力配備（如總功率、電力平衡）、公用工程（如暖通、供水等）的配套、廠房功能間的布局、人流物流的走向以及消防、環保、安全等方面，都應有相對應的設計參數和說明。

盡管一般情況下，考慮車間預留產能，或運行一段時間后，配套設施的功能會發生衰減，在設計時對運行指標留有擴容系數，即所有基礎設施的供應量高于車間全部建設完成滿載運行時的需求量，但考慮到投資成本和運行成本因素，該預留量不是無限制的，而是控制在一定范圍內。所以，在進行局部改造時，必須對改造情況進行評估，不得造成改造后基礎供應與實際需求失衡，出現如純化水（注射用水）用水量大于供應量，或產熱產濕量大于處理量、實際總功率大于配套總功率、生產擴大物料周轉量大于現場暫存間儲存量、配套人員數量大于限制人員數量等低級問題[2]。

舉例：當車間某設備進行更新換代或增加新設備時，如果新設備純化水用量增加，應考慮水機的產水量能夠滿足新增加的耗水量。同時，不能出現用水高峰階段純化水流速長期低于GMP規定的純化水循環流動速度的情況。

5.2.3 滿足藥品生產的質量控制要求

不管哪一類改造，都必須滿足對藥品生產過程的質量控制要求，所有的改造活動不得對現場或后續藥品生產造成污染和交叉污染，防止產生差錯。

對涉及廠房基礎設施，如公用工程裝備的改造，改造過程影響凈化區運行的，必須停產進行改造；對獨立單元，如生產設備的改造，改造不影響系統和其他設備運行的，可以在相對封閉的環境中進行，車間局部停止生產，在改造完成后做好清理清潔工作；改造行為不對生產環境、產品質量帶來風險的，如普通區的改造，視改造規模可以不停產改造。

舉例：如車間采用新式鋁塑包裝機替代老式鋁塑包裝機，該項活動除了設備的搬運過程外，安裝、調試可以限制在獨立的鋁塑包裝間內，如果所有動力接口（如電力、空壓氣）與現場配置匹配，那么此項改造工程可以在不影響車間其他區域運行的情況下進行。如果涉及空壓氣等系統方面的改進，需要車間局部停產進行改造。

5.2.4 改造方案的風險評估

對改造需求應該進行分析，對改造實施方案中可能產生的問題進行風險評估，評估此改造會從哪些方面帶來風險，并針對風險情況，分改造前、改造中、改造后的整個過程提出控制措施，納入改造方案中予以實施，并做好現場監督。

舉例：生產車間將濕法制粒裝備改成干法制粒裝備，除了工藝方面的變更控制和風險評估管理外，還需要考慮設備類型變化產生的負面影響因素，如噪聲（粉塵、產熱）的控制及相關設施安裝、輔助機組的安裝及管理控制等。

5.2.5 改造后的驗證

對涉及的相關變更、覆蓋面較大的改造、涉及系統的改造、關鍵設備（關鍵部位）的改動，在改造后應進行驗證確認，證明所進行的改造沒有對整個廠房設施運行帶來負面影響，不會對后續藥品生產帶來質量風險。

舉例：車間新增設備出現產塵、產濕、產熱情況，需要考慮增加除塵捕塵（除濕、除熱）裝置。此時會影響到整個車間的空調凈化系統的送風量和溫濕度控制，造成壓差錯亂。那么，在改造前需要對設備情況進行評估，需要考慮新增加的排風（除塵）裝置的排氣量，會不會對整個廠房的空調凈化系統的送風量造成影響，會不會對整個凈化區的壓差梯度產生負面影響，需要提前測算，將其控制在合規范圍內，根據評估情況制定改造方案，確保后續措施的執行能夠保證整個大系統的運行正常。

以上改造類型在改造完成后，都需要對整個車間的壓差重新進行調整，對空調凈化系統進行驗證，從系統潔凈度、壓差保持等方面確認，證明在設備動態運行，附加除塵（除濕）裝置運行的情況下，空調凈化系統運行正常，沒有對其他區域造成不良影響，并且跟蹤新增裝置在運行一段時間后的壓差變化。

5.2.6 關鍵的改造需制定詳細的實施方案

對于涉及面較廣，或者涉及關鍵核心的改造，需要按照上述完整的改造實施流程，制定詳細的改造實施方案。

方案內容涵蓋：實現目的、內容步驟、技術規范、現場控制、保護防范措施、后續處理、建設周期等，并結合流程內容和涉及的其他方面要求，通知生產、質量、物供部門，做好生產計劃、物資供應、后續檢測等工作，并同步（或提前）做好各類軟件資料準備，包括驗證文件、各類規程等。

5.2.7 制定計劃

對于涉及周期性維護的，應該制定年度或月度維護改造計劃，通知生產部門、質量部門，共同做好相應準備工作；對隨機性的改造，如自檢缺陷的整改，應該先進行維護改造方案和計劃的制定（包括整改對象、改造方案、時間跨度、現場控制措施、后續生產和質量保障等），在遵循滿足基礎保障的前提下，再按照計劃實施。

舉例：對大型設備的周期性改造，對廠房的防蟲、防鼠、防漏、防滲、防火等措施的改進，對廠房密封性的維護等，改造計劃與生產計劃需相互配合，做到有計劃、有部署、有實施、有控制、有檢查、有預防、有應急、有監督、有記錄、有追溯。

5.2.8 關聯性的綜合考慮

要注意改造的關聯性，有些改造盡管是局部性改造，但在改造論證、方案制定時，在滿足GMP的前提條件與達到某個最終目的時，還需要綜合考慮所有涉及的相關事項。

舉例：新增（換代）設備，要考慮新設備的各類動力及介質源的同步設計和安裝；功能間的布局或功能變動，需要考慮照明、送（回）風的布置、人流物流通道、壓差梯度分布等情況的變動。

5.2.9 施工管理

改造負責人員必須在嚴格遵循GMP要求的前提下，按照施工方案內容，做好改造現場的管理工作。如對即將施工作業面的清理、施工人員的培訓、施工人員的著裝、物資進出通道、對現場環境和設施的保護、對現場物資的管控等，盡量控制和降低由于施工對現場造成的污染和破壞，在施工結束后必須做好清場工作以及清洗和消毒工作，降低和消除可能會對后續生產帶來的污染風險。

5.2.10 相關文件修訂與人員培訓

改造涉及的相關內容與原有的管理規程、操作規程、生產流程發生變更，當出現較大差異變化時，除了進行多方驗證確認以外，還需要立即對現場指導性文件（如SOP）進行修訂升級，做好現場新舊文件的管理控制，并及時組織人員進行培訓考試。

舉例：如由于制藥裝備的更新，自動化設備替代半自動化設備，或連線設備替代單機作業，自動化、連續化裝備有助于生產效率的提升，但也會帶來風險，一旦出現質量問題，損失會成倍增加，此時需要重新對生產設備進行驗證，并編制新的崗位SOP、設備SOP等資料。同時，對操作人員進行上崗培訓，使操作人員熟知新設備原理、新技術所產生的質量風險、操作過程的質量控制點，從而達到熟練應用新設備的目的。

5.2.11 文件資料等歸檔

應按照相關文件資料管理規程內容，在論證、實施、驗收整個過程中，將所有文件、資料、圖紙、圖片等材料，及時收集、歸檔，為后續的車間管理、廠房設施設備驗證、認證等保留基礎資料。

6 結語

在涉及對廠房設施設備的改造時，最基本的是要滿足GMP要求，同時考慮不同特性的廠房設施的不同控制需求，不同劑型、不同功能裝備的不同特點，制定不同的實施方案，提出不同的實施措施及要求。但是，這些只是技術層面的問題，重點在于保障廠房合規運行。對于設施設備的改造過程，需要考慮的問題是相同的。

藥品生產必須遵循“防污染、防交叉污染、防混淆、防差錯”的原則。因此，藥品生產車間的局部性改造，切忌隨意和盲目，切忌“頭疼醫頭，腳痛治腳”的做法，改造項目有許多是“牽一發而動全身”的，比如，藥品生產車間產塵、產濕區域的高效過濾器容易提前失效，但由于廠房整體高效過濾器的衰減，勢必造成車間整體壓差的變化，所以恢復該區域的凈化功能，就不僅僅是單獨更換該區域高效過濾器的問題，要想使該區域恢復送風量，就需要重新對整個凈化區域進行壓差調節，并對該區域進行環境檢測和確認。

總之，制藥企業生產車間的改造需要重點考慮三個方面：改造的范圍和深度、改造的設計和施工、改造的組織和管理[3]。盡管有些改造工程只是局限在某區域（領域），但也要做到整體規劃與局部改進相結合，做到實施過程與質量控制相結合。對于制藥企業藥品生產車間的各類改造，必須納入管理體系，建立相關管理流程，并且按照此管理流程實施，才能做全、做好改造工作。