生物制藥水系統的特點與GMP管理

仲偉成 梁 毅

（中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇南京211198）

0 引言

水是生物制藥過程中的重要原料，幾乎參與到生物制藥的整個工藝流程，水質的優劣更是直接影響到藥品的最終質量。此外，水系統作為生物制藥生產過程中的關鍵系統之一，其生產、儲存和分配都比較難以控制。本文筆者通過總結生物制藥水系統的特點，希望能夠幫助生物制藥企業進一步了解并加強對水系統的管理，從而滿足新版GMP的相關要求。

1 生物制品及制藥用水概述

1.1 生物制品定義、分類及制備流程

近年來，我國微生物學、免疫學及生物制藥等學科發展迅速，促進了一批優質生物制藥企業的建立。在《生物制品管理規定》中，生物制品被定義為“以微生物、寄生蟲、動物毒素、生物組織作為起始材料，采用生物學工藝或分離純化技術制備，并以生物學技術和分析技術控制中間產物和成品質量而制成的生物活性制劑”。生物制品的品種復雜，用途廣泛，圖1是生物制品的分類。

圖1 生物制品分類

生物制品的起始原料大多數是細菌、酵母、動物細胞、植物細胞等，這些原料的有效物質含量低，提取、純化的工藝更加復雜。對于大部分生物制品，其制備流程可以概括為原料培養、分離純化、成品制備、洗滌清洗這幾個步驟。在以上這些制備步驟中，水都是必不可少的重要原料。因此，了解水系統的特點，掌握水系統持續良好運行的方法，對于生物制藥企業來說，是十分重要的。

1.2 制藥用水定義、分類及制備流程

在2015版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱為《藥典》）中，制藥用水主要是指飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。在生物制藥的生產過程中，主要涉及的是純化水和注射用水的應用。根據《藥典》中的定義，純化水主要是通過蒸餾法、離子交換法、反滲透法等方法制備而成，而注射用水則是將純化水經蒸餾后所得。

其中，純化水的制備流程可以概括地描述為預處理、脫鹽和后處理這三個步驟。根據不同的工藝流程及原水水質，選擇相應的純化水處理裝置，以滿足生產需求。常見的純化水處理裝置包括反滲透裝置、離子交換系統、電去離子裝置、紫外滅菌器等。

注射用水的制備方法主要包括單效蒸餾、多效蒸餾及熱壓式蒸餾。其中，單效蒸餾因能耗高、產量低，已被淘汰。注射用水通常作為注射劑或滴眼劑等制劑的溶劑或稀釋劑，為確保注射用水質量符合要求，可以在80℃以上保溫或70℃以上保溫循環或4℃以下的狀態下存放。

1.3 制藥用水的質量標準及GMP要求

GMP是藥品生產質量管理的基本準則，它包括四個基本要素，分別是硬件、軟件、人員和工作現場。生物制藥水系統作為生物制藥生產過程中的直接影響系統，是生物制藥硬件的重要組成部分，理應符合GMP的相關要求。

我國新版GMP共分為14章，其中第5章《設備》的第6節有6條關于制藥用水的條款，這些條款對制藥用水的質量標準及制水系統的設計、材質、儲存和分配等都提出了相應的要求。當然，僅僅依靠這6條還不能對制藥用水進行全面的控制。在我國新版GMP中，已將制藥用水的基本原則和特殊要求編入了正文的其他章節及附錄中。

根據新版GMP第96條規定，制藥用水應符合《藥典》的質量標準及相關要求。其中，純化水和注射用水的質量標準如表1所示。

其中，總有機碳作為一項重要指標，在一定程度上反映了制藥用水的污染狀況。總有機碳等于總碳減去無機碳，如果總有機碳指標較低，那就表示制藥用水中的微生物和細菌內毒素等污染物控制較好，總有機碳的測定通常借助專門的分析儀器。

2 生物制藥水系統的特點

生物制藥水系統的特點之一是使用點非常多，且每一個用水點的相對流量較小，其中注射用水使用點多為低溫冷用點。在設計生物制藥水系統的過程中，應著重考慮這一特點，核算出合適的泵體參數和主管網管徑，以滿足設備的產能需求。

生物制藥生產過程中含有較多易燃易腐蝕的化學物質，為保證生產安全及最終產品的質量，生物制藥水系統的材質還應具備良好的防爆防腐蝕性能。下面列舉一些生物制藥水系統在設計與安裝過程中的注意點：（1）生物制藥水系統的分配系統可以采用316L不銹鋼，因為這種型號的不銹鋼含碳量低，耐晶間腐蝕，并且在湍流及高速流條件下，其表面的氧化鉻層依然具有較強的抗腐蝕能力；（2）與不銹鋼相接觸的保溫材料應不含氯化物，避免腐蝕不銹鋼；（3）其他與水接觸的設備及管道，如蒸餾水機、儲罐、輸送泵等，其內表面應進行電拋光，并且管道與這些設備焊接后的焊接表面需進行鈍化，以便最大限度地預防設備表面腐蝕。

表1 純化水和注射用水質量標準

除以上特點外，生物制藥水系統還應保證無菌，并配備相應的滅菌設施。因為生物藥物的穩定性較低，易受周邊環境的影響而失去藥理作用，并且生物藥物的主要給藥途徑是注射給藥。因此，其無菌要求更高，水系統作為生物制藥質量控制的關鍵點，也應進行嚴格的無菌控制。

表2是制藥用水系統部分污染項目，水系統的污染通常可分為外源性污染和內源性污染，外源性污染主要是指原水的污染以及水系統與外部環境接觸部位的污染，內源性污染主要是指水系統運行或設計不當所造成的污染。

造成原水水質不佳的原因有許多，表3是根據不同的水質問題，所采取的不同的凈化方法。

熱原是生物制藥過程中一類常見的污染物。熱原是指能引起動物體溫異常升高的物質，在制藥工藝中，通常是指細菌內毒素。大部分細菌都能產生熱原，熱原會對人體產生多種毒副作用，因此在生物制藥生產過程中尤為受到重視。其中，革蘭氏陰性菌對生物制藥水系統的危害較大，因為它很容易形成生物膜并造成污染。熱原有多種處理方法，表4所列舉的是一些常用的去熱原方法，制藥企業可以根據不同的產品及生產工藝進行選取。

表2 制藥用水系統的部分污染項

表3 水凈化方法

表4 常見的熱原處理方法

除了表4所示的這些常用方法外，控制熱原時還需要注意以下幾點：（1）生產過程中應注意熱原的整體水平，如果引入過多的熱原物質，處理起來就會相當困難；（2）對于長時間未使用或受污染的用具，在清洗時應先進行去熱原處理，再使用無熱原水進行清洗；（3）對原料和中間體去熱原時，最好選用凝膠過濾法、超濾法或吸附法，因為許多原料和中間體在過熱、過酸、過堿等情況下會失活、降解，從而導致活性成分的損失。

3 生物制藥水系統的管理要點

生物制藥的工藝環節較多，制備過程中的用水量較大，這也導致生物制藥水系統的管理難度加大。為了維持生物制藥水系統的穩定，可以從以下幾個方面考慮：（1）在工藝用水系統的設計階段設計出符合生產工藝和生產環境要求的設備設施；（2）制定詳細的操作規程和取樣計劃，保證工藝用水系統的良好運行；（3）針對負責工藝用水系統的員工，制定并執行全面的培訓計劃；（4）對整個工藝用水系統進行長期和周密的驗證工作；（5）認真完成每一階段工藝用水系統的回顧統計工作。

根據GMP要求，工藝用水系統在使用前應該經過驗證。通過工藝用水系統的驗證，不僅可以減少影響水質的各種因素，還可以保障工藝用水系統的良好運行。工藝用水系統的驗證既包括檢測生產用水是否符合《藥典》及相關標準，也包括對水系統長期運行狀況的考察。生物制藥水系統的驗證一般包括前驗證、同步驗證以及長期考察三個環節。前驗證階段主要包括安裝確認、運行確認和性能確認，其中安裝確認的內容主要包括系統文件、系統P&ID圖、設備清單、儀表儀器、公用系統等方面的檢查，而運行確認主要包括水系統的生產能力、生產參數、水質、操作系統等方面的確認。性能確認一般分為兩個階段，第一階段持續約三周，主要是對每一制水工序點及用水點進行取樣，確定水系統的報警限度，確認系統的運行參數及清潔周期等項目；第二階段持續約三周，對水系統的出水口及使用點進行取樣，重點檢驗微生物限度和細菌內毒素，目的是為了確認水系統可以持續生產出合格的水。

除了對生物制藥水系統進行全面的驗證，還需要對生物制藥水系統進行嚴格的運行管理，以保證水質符合GMP及工藝要求。良好運行管理的前提是制定詳細的操作規程，其內容包括維護保養的操作、糾偏措施、對關鍵質量點的取樣頻率、消毒滅菌的頻率等。生物制藥水系統的日常管理活動還包括水系統的日常在線監控及間隙監控，監控的關鍵在于所取樣品可以反映出水系統最終生產水的水質。流動水的樣品一般僅表明水系統中浮游微生物的濃度，當浮游微生物連續出現較高水平，表明水系統中已有生物膜形成，需要進行清潔消毒，以免水質的進一步惡化。

4 結語

本文主要分析了生物制藥水系統的一些特點以及生物制藥水系統管理的一些注意點，為生物制藥企業提供了一些可供參考的提高制藥用水水質的方法。對于生物制藥企業來說，水系統的完美設計以及良好的運行狀態是非常重要的。如何進一步降低微生物的污染，提高水系統的利用效率，將是生物制藥企業今后更加長遠的發展目標。