多發硬化患者看似正常腦白質區MRI應用進展

石秋宏綜述，王曉明審校

(中國醫科大學附屬盛京醫院放射科，遼寧 沈陽 110004)

多發硬化(multiple sclerosis, MS)是一種免疫介導的中樞神經系統慢性炎性脫髓鞘疾病，女性多發[1]。診斷MS的核心證據是病變在時間和空間上的播散[2]。臨床上MS分為緩解復發型(relapsing remitting MS, RRMS)、原發進展型(primary progressive MS, PPMS)和繼發進展型(secondary progressive MS, SPMS)。MS癥狀和體征多樣，主要特點有肢體無力、感覺異常、眼部癥狀及共濟失調等，具體發病原因和機制尚不清楚，除遺傳因素外，多種環境因素均與MS密切相關[3]。MS患者看似正常腦白質(normal appearing whiter matter, NAWM)是指常規MR T1WI和T2WI表現正常的白質，而在非常規序列檢查中可發現NAWM存在細微病變。常規MR序列圖像以解剖學顯示為主，不能定量分析；而非常規MR檢查較常規MR更敏感，可顯示早期病變。MR多種序列及技術的應用，對早發現、早診斷及早治療MS具有重要價值。本文對MRI評估MS患者NAWM區中的應用進展進行綜述。

1 病理生理機制

MS是由免疫介導的神經元疾病，炎癥細胞攻擊中樞神經系統髓鞘，導致大腦和脊髓神經軸突損傷、脫髓鞘和膠質細胞增生，白質和灰質均可受累[4]。NAWM區存在膠質細胞增生、炎癥細胞浸潤、水腫、髓鞘變薄、軸索變性等[5]。MS多位于血管周圍，以靜脈為中心，沿靜脈分布，在多數MS病變中可檢測到中央靜脈[6]。研究[7]發現MS患者NAWM區血管壁常見水腫樣、洋蔥皮樣改變及淋巴細胞浸潤；NAWM區彌漫靜脈炎產生炎性細胞因子，引起缺血致代謝降低，進而導致腦實質損傷。此外，有學者[1]發現MS早期即可出現腦萎縮，并認為腦萎縮的加速發展是反映疾病進展的參數之一。MS患者的NAWM區還可見鐵沉積及軸索變性[8-11]。上述研究表明，NMWM雖未形成典型的脫髓鞘斑塊，但已出現缺血、炎性細胞浸潤及髓鞘損傷等改變，腦損傷隨病情發展而加重。

2 MRI在MS患者NAWM區診斷中的應用

應用MR新技術可提高NAWM微小病變的檢出率，如三維準連續脈沖動脈自旋標記技術(3D pseudocontinuous arterial spin labeling, 3D pCASL)、體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion imaging, IVIM)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)、擴散峰度成像(diffusional kurtosis imaging, DKI)以及MRS等。

2.1NAWM血腦屏障通透性變化及灌注改變 馬笑笑等[11]采用3D pCASL定量分析RRMS微循環的灌注情況，發現NAWM區腦血流量明顯降低，提示MS病灶可能由于長期缺血而致閉塞性小靜脈炎，最終導致病灶產生。有學者[12]認為多數MS病灶存在靜脈病變，因此建議將病灶內靜脈改變補充為MR診斷MS的標準之一。Paling等[13]采用MRI比較33名健康志愿者腦白質與35例RRMS患者NAWM區動脈血流動力學參數和腦血流量的差異，發現RRMS患者NAWM區對比劑到達時間延長、腦血流量升高，可能是繼發于血管擴張、血管橫截面積增加。MS背景下炎癥和膠質細胞活動增加可致動脈血管擴張。IVIM成像能定量檢測組織微環境的灌注特點。尹平等[14]發現IVIM可定量分析RRMS病灶與NAWM區組織的擴散及灌注特點，有助于推測病灶的病理改變，為損傷分類及鑒別診斷提供幫助。Moll等[15]分析MS患者NAWM區磁化傳遞率(magnetic transfer ratio, MTR)和DTI參數異常與病理生理機制的關系，發現MS患者NAWM區的病理改變與和病灶的距離有關：靠近病灶的NAWM區微細改變可能與小膠質細胞的活化和軸突的病理改變有關，遠離病灶的微細變化可能與皮質區的小膠質細胞活化有關。

Cramer等[16]采用動態對比增強MRI比較MS患者與健康者血腦屏障的通透性，發現MS患者腦室旁NAWM通透性高于健康人，并認為可將通透性逐漸下降作為評價免疫調節治療療效的指標之一。Lund等[17]定量比較注射對比劑前后RRMS患者NAWM區與健康人T1的差異，發現增強后RRMS患者NAWM區T1時間顯著短于健康人，提示NAWM區血腦屏障完整性被破壞。在MS的發展過程中，血腦屏障破壞出現較早，評估NAWM區血腦屏障完整性對MS的診斷、監測以及療效驗證至關重要。尹平等[18]采用動態對比增強MR聯合Tofts模型進行后處理，發現MS患者NAWM區存在微血管滲透及灌注異常，提示其血腦屏障通透性已發生變化。上述研究結果有所差異，可能與納入研究的樣本量較少和疾病處于不同階段等因素有關。

2.2NAWM白質纖維束病變 MS病變多位于腦白質，DTI可顯示白質纖維束的完整性(white matter tract integrity, WMTI)，反映NAWM微觀病變。有學者[19]采用DKI對比觀察MS患者NAWM(病例組)和健康志愿者(對照組)WMTI及NAWM病變的性質和程度，并記錄2組平均擴散系數(mean diffusivity, MD)、FA和WMTI指標，包括軸突擴散率、軸突含水量(myelin water fraction, MWF)、彎曲度、徑向軸索外擴散率，發現病例組MD和徑向軸索外擴散率顯著高于對照組，而FA、MWF、軸突擴散率和彎曲度均低于對照組，且胼胝體MWF與擴展殘疾狀態量表(expanded disability status scale, EDSS)評分密切相關。Bonnier等[20]采用DTI發現早期MS患者軸突變性，FA值下降。Chen等[21]發現MS患者NAWM區FA值低于對照組，而MD值高于對照組。Temel等[22]對MS患者病灶、病灶對側NAWM區、病灶旁白質彌散系數進行定量分析，并觀察彌散系數與EDSS的相關性，結果顯示彌散系數與EDSS無相關，且MS病灶FA值最低，其次為病灶旁、病灶對側NAWM區，由此認為越遠離病灶，NAWM區FA值越高。Banaszek等[23]采用DTI分析NAWM區是否存在纖維束走行分布異常，發現與健康人相比，MS患者NAWM區FA值均下降，其中下縱束、額枕下束、左側小腦中腳、右側上縱束尤為明顯，可能是由于小神經膠質細胞缺失所致。上述結果提示，FA值可作為無創評估MS患者NAWM區微結構改變的神經影像學標志物之一。

Faizy等[24]采用髓鞘水成像(myelin water imaging, MWI)發現MS患者NAWM區MWF是健康志愿者的37%，而另有研究[25]報道NAWM區MWF值為健康志愿者的6%～23%，可能是由于MWI技術不同所致。Huang等[26]采用高場強DWI比較MS病灶和NAWM軸索的差別，發現MS病灶軸索直徑大于NAWM區，而密度低于NAWM區。

2.3NAWM生化改變 MRS是目前唯一能對活體組織進行生化代謝定量以及定性分析的檢查方法。Sun等[27]采用多體素MRS分析MS患者NAWM區的氮-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate, NAA)、膽堿(choline, Cho)、肌酸(creatine, Cr)、脂質(lipid, Lip)、乳酸(lactic acid, Lac)等產物的代謝變化，發現MS患者NAA/Cr下降，且Cho/NAA比率升高；與健康志愿者相比，MS患者頂葉NAWM區NAA/Cr的減少幅度明顯高于額葉和枕葉，提示MS患者病變不僅僅出現在常規序列所示病灶處，而是存在廣泛的軸突功能障礙，且NAWM區代謝異常與不同腦葉相關。曾春等[28]采用長回波點分辨率波譜和激勵回波采集模式比較MS病灶、NAWM區和對照組不同代謝物的比率，發現差異有統計學意義。陳璇等[29]采用多體素短回波時間比較RRMS病灶及病灶對側NAWM區、健康對照組NAA/Cr、Cho/Cr和Lac+Lip/Cr，發現NAWM區代謝存在異常，提示NAWM區存在隱匿性損害。Aboulenein等[30]認為NAA值下降是反映MS患者NAWM病變加重的指標之一。Obert等[31]對36例MS患者進行2年隨訪(每6個月1次)，發現SPMS患者NAWM區NAA水平明顯下降，而RRMS患者NAWM區Ins/NAA變化與EDSS評分呈正相關。Tiberio等[32]指出NAWM區NAA水平下降可在一定程度上逆轉，采用適當的治療干預可挽救軸突損傷。上述研究結果提示MRS可早期發現NAWM的生化改變，對預測MS新病灶的發生有較高價值。

2.4診斷NAWM后處理技術 Shepherd等[8]采用可精確測量T2值的新回波調制曲線算法分析RRMS患者，發現其NAWM區T2值微小改變，可能與軸突和髓鞘的炎癥以及神經退化有關。紋理分析通過提取、比較圖像的灰度、亮度、顏色、粗糙度等特征，能定量顯示像素值及其排列方式的細微變化。劉衛芳等[33]采用灰度差分統計法和游程長矩陣比較健康者腦白質、MS病灶及其NAWM的8種紋理特征差別，發現NAWM區8種紋理特征參數均處于正常腦白質與MS病灶之間，符合從正常腦白質經MS隱匿性病變到有形病灶的病理發展過程，并認為紋理分析可揭示MS的隱匿性病變。Abbasian Ardakani等[34]發現采用主成分分析和線性判別分析診斷NWMA區的敏感度和特異度均較高。上述研究結果提示，計算機后處理技術的應用對微小病變的檢出更敏感，對診斷NAWM具有重要參考價值。

3 展望

越來越多的研究從分子、細胞、病理等水平分析NAWM區改變，提出NAWM與疾病進展具有相關性。隨著多種MR長期動態觀察技術、掃描技術及后處理技術的成熟，NAWM病灶將更易于檢出。明確NAWM病理生理學機制與影像學改變的關系，可為評估治療效果、檢測復發等提供有價值的信息。