高頻重復經顱磁刺激對精神分裂癥患者陰性癥狀改善作用持續性的隨訪研究

蔡廣超　關勇　齊明　李朝暉　王江

[摘要]目的 探討高頻重復經顱磁刺激治療對精神分裂癥慢性病程患者的陰性癥狀改善作用的持續性。方法 選擇2015年9月～2016年9月在北京市大興區精神病醫院住院的以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥患者40例，使用高頻重復經顱磁刺激進行治療，收集治療前，治療結束，治療結束后1、3、6個月的相關數據，采用陽性和陰性癥狀量表（PANSS）、副反應量表（TESS）評價療效及不良反應。結果 患者治療前，治療結束，治療結束后1、3、6個月的PANSS量表中的陰性癥狀評分與總評分數據差異均有統計學意義（F=45.621，57.369，P<0.05），q檢驗結果顯示，治療結束與治療結束后1個月的數值均低于治療前，治療結束后3個月，治療結束后6個月，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療前統計有2例“震顫”患者和1例“流涎”患者，在治療結束后癥狀無明顯變化，在不同治療時間點的TESS量表中嚴重程度評分數據差異無統計學意義（F=1.254，P<0.05）。結論 高頻重復經顱磁刺激治療精神分裂癥可以在短期內改善其臨床癥狀，特別是陰性癥狀的改善幅度較大，但是改善的效果會因時間的延長而逐漸減弱，建議進行連續治療。

[關鍵詞]重復經顱磁刺激；精神分裂癥；陰性癥狀；隨訪

[中圖分類號] R749.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）6（a）-0012-04

[Abstract]Objective To investigate the sustainability of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on sustainability of the improvement role for negative symptoms in schizophrenic patients with chronic course of disease.Methods From September 2015 to September 2016，40 patients with negative symptoms of chronic schizophrenia hospitalized in Mental Hospital of Daxing District in Beijing City were selected.High frequency repetitive transcranial magnetic stimulation was used for treatment.Data were collected before treatment，end of treatment，1，3 months and 6 months after treatment.Positive and negative symptom scale （PANSS） and side effects scale （TESS） were used to evaluate efficacy and side effects.Results The difference between the negative symptom scores and the total score data in the PANSS scale before treatment，at the end of treatment，1，3 months and 6 months after treatment were statistically significant （F=45.621，57.369，P<0.05）.The results of q test showed that the values at the end of treatment and 1 months after treatment were all lower than those before treatment，after the end of treatment 3，6 months，the differences were statistically significant （P<0.05）.Before treatment，there were 2 cases of "tremor" patients and 1 case of "cast" patients，there was no significant change in symptoms after treatment.There was no statistical significance in the difference of severity score data in the TESS scale of different time points （F=1.254，P<0.05）.Conclusion High frequency repetitive transcranial magnetic stimulation treating schizophrenia can improve their clinical symptoms in the short term.In particular，the negative symptoms have been improved greatly，but the effect of the improvement will be gradually weakened due to the prolongation of the time，continuous treatment is recommended.

[Key words]Repetitive transcranial magnetic stimulation；Schizophrenia；Negative symptoms；Follow-up

精神分裂癥是臨床最常見的重性精神病性疾病，到目前為止病因尚不明確，起病多在青壯年，臨床表現復雜，主要是以感知覺、情感、思維和行為等多方面的障礙為表現的精神活動的不協調。病程一般遷延難愈，其中約有半數以上的分裂癥患者呈慢性化，陽性癥狀不再為主要臨床表現，或只是殘留癥狀[1]，大多數以認知功能損害和陰性癥狀為主，表現為思維貧乏、注意力障礙、情感淡漠或遲鈍、意志力缺乏、興趣及社交缺乏等，部分患者認知功能的損害可加重陰性癥狀，這些癥狀通常持續存在，對患者的整體生活質量及全面的社會功能造成了較為嚴重影響[2]。目前的藥物治療幾乎或很少有針對性地改善這些癥狀，如果這些癥狀得到治療或改善，大部分患者都能夠回歸家庭，走向社會，而使致殘率下降，減少長期住院帶來的社會和經濟負擔。高頻重復經顱磁刺激一方面調節腦部的多巴胺功能，另一方面可興奮前額葉皮質，以此來改善患者的認知功能和陰性癥狀[3]。近些年幾項研究表明，通過前額葉重復經顱磁刺激來治療精神分裂癥的陰性癥狀，已取得了可喜的成績[4]。本隨訪研究探討以陰性癥狀為主要表現的慢性分裂癥患者在接受為期1個月的高頻重復經顱磁刺激治療后癥狀改善的持續性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年9月～2016年9月在北京市大興區精神病醫院住院患者40例。納入標準：①符合美國精神病學會的《精神障礙診斷與統計手冊》（DSM-5）中“精神分裂癥”診斷標準；②患者年齡在18～60周歲；③慢性持續病程2年以上；④近1個月病情穩定，無藥物調整；⑤患者按照研究計劃完成治療。排除標準：①明顯興奮、沖動無法進行有效交流者；②有金屬植入物、安裝心臟起搏器等治療禁忌證；③腦器質性疾病、嚴重軀體疾病、物質濫用者及妊娠及哺乳期婦女。本研究獲得北京市大興區精神病醫院醫學倫理委員會審核批準，受試者或監護人簽署知情同意書。本研究共納入患者40例，其中男25例，女15例，均為漢族，平均年齡為（50.68±7.23）歲，受教育年限為（9.35±2.23）年，有4例患者具有精神病家族史，患者使用精神類藥物的氯丙嗪等效劑量為（385.43±210.28）mg。

1.2 研究方法

全部患者使用高頻（10 Hz）重復經顱磁刺激方法進行治療，治療時間為4周。具體如下：使用高頻磁刺激治療儀（英國MAGSTIM公司），“8”字形線圈。周一～周五每日1次，每次持續40 min，頻率為10 Hz，持續4周，共32 000次刺激。刺激部位為左側背外側前額葉皮質，強度為100%運動閾值。

1.3 觀察指標

對患者治療前，治療結束，治療結束后1、3、6個月的陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）中的陰性癥狀評分與總評分進行比較。PANSS量表共30項題目，其中7項構成陽性量表，7項構成陰性量表，余下的16項組成一般的精神病理量表。這3個量表的分數級組成表的項目得分總和而產生。每個項目的得分分布在1～7分，得分越高代表患者的精神癥狀越嚴重。陰性量表的得分范圍是7～49分，總評分范圍為30～210分。

對患者治療前，治療結束，治療結束后1、3、6個月的副反應量表（treatment emergent symptom scale，TESS）中的嚴重程度評分進行比較。TESS量表包括嚴重程度、癥狀和藥物的關系以及采取的措施三大項目，其中嚴重程度評分部分共33個題目，每個題目的得分為0～4分，總分為0～132分，分數越高代表副反應的嚴重程度越高。

本隨訪研究由專職評分員負責實施測評，評分員為中級以上精神科醫師，所有量表測評人員均進行一致性培訓。

1.4 統計學方法

數據采用SPSS 19.0軟件進行統計學處理，利用Microsoft Excel 2007建立數據庫，對數據進行描述性分析，計量資料用x±s表示，三組及以上計量資料比較采用方差分析，若結果為陽性，則利用q檢驗進行兩兩比較，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1患者在不同治療時間點陰性癥狀評分和總評分的比較

患者治療前，治療結束，治療結束后1、3、6個月的PANSS量表中的陰性癥狀評分與總評分數據差異均有統計學意義（F=45.621，57.369，P<0.05），q檢驗結果顯示，治療結束與治療結束后1個月的數值均低于治療前、治療結束后3個月、治療結束后6個月，差異均有統計學意義（P<0.05）（表1）。

與治療前比較，aP<0.05；與治療結束比較，bP<0.05；與治療結束后1個月比較，cP<0.05；與治療結束后3個月比較，dP<0.05；與治療結束后6個月比較，eP<0.05

2.2患者在不同治療時間點TESS量表中嚴重程度評分的比較

治療前統計有2例“震顫”患者和1例“流涎”患者，在治療結束后癥狀無明顯變化，在不同治療時間點的TESS量表中嚴重程度評分數據差異無統計學意義（F=1.254，P>0.05）（表2）。

3 討論

精神分裂癥以高患病率和高致殘率給社會帶來巨大負擔，在患者的康復照顧方面的費用也較高。對于長期需要住院治療的患者，往往造成大量的社會資源和醫療資源的浪費，而陰性癥狀的長期存在及認知功能的損害成為患者長期住院的重要原因[5]。

在精神分裂患者的癥狀表現上，注意障礙、思維的貧乏、情感遲鈍甚或淡漠、意志缺乏導致個人興趣及社交活動的缺乏，這些嚴重影響了患者的日常生活、人際交往及社會功能，部分患者可出現精神殘疾[6-8]。目前尚未完全闡明精神分裂癥的陰性癥狀的確切病因，有研究顯示，其病理反應可能與患者背外側前額葉皮質、邊緣系統、基底核等區域的神經元細胞的退化以及皮層的萎縮有關，從而引起機體多巴胺的功能降低[9]。目前，藥物治療仍為本病的主要治療手段，經典抗精神病藥物和新型抗精神病藥物，兩者對陽性癥狀治療效果較好，陰性癥狀治療效果欠佳。因此對于陰性癥狀在臨床治療方面比較棘手，需要尋找更佳的治療手段。

重復經顱磁刺激在精神科領域的應用已經有近30年，雖然使用經顱磁刺激治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者的研究數量在近些年逐漸增多，樣本量不斷積累[10]，但是研究結果卻各有不同。多項研究提示，經顱磁刺激可以改變局部大腦皮質和遠隔皮層相關功能，從而產生功能區域性的重建[11-12]。目前對于重復經顱磁刺激治療的關注點已經不再是精神疾病的總體療效，更多的研究著眼于改善精神分裂癥的認知功能和陰性癥狀等具體方面[13]。其主要原因為，以上兩方面是導致患者病程遷延不愈及出現精神殘疾的主要因素。有研究發現與精神分裂癥陰性癥狀和認知功能相關性最明顯的區域為大腦左側背外側前額葉區[14-16]，通過高頻重復經顱磁刺激治療，可提高相應部位的代謝水平及血流量，增強被刺激區域腦皮質的興奮性，從而使相應的精神癥狀及損傷的功能得到進一步的改善[17-18]。

本研究結果顯示，以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥患者在接受10 Hz 重復經顱磁刺激治療后，其陰性癥狀有較明顯的改善，重復經顱磁刺激治療1個月后PANSS評分較治療前明顯降低（P<0.05），此結果提示該種治療方式的有效性。但是在治療結束后3個月，PANSS評分再次恢復到治療前的水平，而且直至治療結束后6個月，也未出現明顯波動，提示通過該種治療方法所獲得的療效，隨著治療時間的延長會出現降低[19-20]，同時也提示重復經顱磁刺激治療精神分裂癥的陰性癥狀，起效時間較緩慢，但其治療效果有一定的可持續性，而且持續時間短暫，建議需要連續治療保持其有效性。通過本研究的結論可以作出如下推測：治療療程的延長明顯有利于精神分裂癥患者陰性癥狀的進一步改善。此外，評估患者表現的副反應顯示，在治療過程中均未出現癲癇等可能的副反應，提示經顱磁刺激作為一種無痛、無創的治療方法，有較好的安全性。

但是本研究由于條件有限，納入的樣本量偏小，缺乏對照組的數據，希望在將來進行設計更嚴密的研究，對本研究的結果進行深入驗證。

綜上所述，使用高頻重復經顱磁刺激治療精神分裂癥可以在短期內改善其臨床癥狀，特別是陰性癥狀的改善幅度較大，但是改善的效果會因時間的延長而逐漸減弱，建議進行連續治療。

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（收稿日期：2018-02-06 本文編輯：許俊琴）