基于MIMLNN的玉米蛋白質(zhì)功能預(yù)測

陳彥明

（上海海事大學(xué)信息工程學(xué)院，上海 201306）

0 引言

谷物及其制品，提供了人類40%-70%的食品[1]，玉米是世界上最主要的谷物，大約1萬年墨西哥南部的土著人首先種植了玉米[2]，現(xiàn)今玉米已成為世界許多地區(qū)的主食，總產(chǎn)量超過小麥、大米。然而，并不是所有的玉米都直接被人類消費，一些玉米用于生產(chǎn)乙醇、動物飼料和其他玉米產(chǎn)品，如玉米淀粉和玉米糖漿。谷類對人體健康有非常重要的積極影響，玉米中的纖維素和植物化學(xué)素等成分對人體而言具有良好的營養(yǎng)保健作用。

對玉米的蛋白質(zhì)功能進行注釋以便對它功能蛋白的生理意義進行理解，對于玉米蛋白質(zhì)組學(xué)的研究顯然非常重要。在世界上較為主流的蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫中，已有一定量的經(jīng)人工注釋復(fù)核的玉米蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)可供使用，但同時仍有大量未經(jīng)注釋且功能未知的玉米蛋白質(zhì)序列。面對這些沒有經(jīng)過注釋且功能未知的玉米蛋白質(zhì)，顯然手工注釋的方法已經(jīng)跟不上數(shù)據(jù)的腳步，非常需要一種自動化的方法來對玉米的蛋白質(zhì)進行功能預(yù)測。

在這樣的時代背景下，不管是從玉米蛋白質(zhì)研究的角度來說，還是從玉米對于我國經(jīng)濟社會發(fā)展的重要性來說，研究使用計算機技術(shù)實現(xiàn)對玉米的蛋白質(zhì)自動化地進行功能預(yù)測具有不言而喻的現(xiàn)實意義。而機器學(xué)習(xí)技術(shù)的興起發(fā)展為解決此類問題提供了一種優(yōu)秀的解決方案，其中一部分技術(shù)則非常適合解決此類預(yù)測問題。

1 算法概述

多示例多標(biāo)記學(xué)習(xí)（Multi-Instance Multi-label Learning，MIML）由 Zhou 提出[4]，提出后產(chǎn)生了很大的影響，作為一種新穎的機器學(xué)習(xí)框架得到了很好的發(fā)展，如今整個多示例多標(biāo)記學(xué)習(xí)的生態(tài)已經(jīng)日益繁榮[4-7]。

傳統(tǒng)的監(jiān)督學(xué)習(xí)使用一個示例（instance）來描述一個對象（object），這里的示例亦即一個特征向量，同時使用一個類別標(biāo)記（label）與此對象對應(yīng)。令X表示示例空間（或特征空間），Y表示類別標(biāo)記的集合，傳統(tǒng)監(jiān)督學(xué)習(xí)的任務(wù)是從給定數(shù)據(jù)集{(x1,y1)，(x2,y2),…,( )xm,ym}中學(xué)習(xí)函數(shù)f：X→Y，其中xi∈X是一個實例，yi∈Y是xi的已知標(biāo)記。

這種傳統(tǒng)的監(jiān)督學(xué)習(xí)框架適用于一些問題，但有很多現(xiàn)實世界的問題不適合這個框架。它的缺點在于每個對象只屬于一個概念，相應(yīng)的示例只對應(yīng)于單個的類別標(biāo)記。然而大多數(shù)現(xiàn)實世界的對象并非這樣簡單，可能同時對應(yīng)于多個的類別標(biāo)記。于是，多實例多標(biāo)簽學(xué)習(xí)框架應(yīng)運而生，在此框架中，一個對象由多個示例描述，與多個類別標(biāo)記相關(guān)聯(lián)。對比上述傳統(tǒng)的監(jiān)督學(xué)習(xí)，MIML框架對于表示復(fù)雜的現(xiàn)實世界對象更方便自然。文獻[4]中提出，多示例多標(biāo)記學(xué)習(xí)使用多個特征向量來描述一個對象，得到多個示例，同時，使用多個類別標(biāo)記來與此對象對應(yīng)。形式上設(shè)X表示示例空間，Y表示類別標(biāo)記的集合。在形式上，多示例多標(biāo)記學(xué)習(xí)任務(wù)被定義為[4]：從給定數(shù)據(jù)集中學(xué)習(xí)函數(shù)f：2X→2Y，其中Xi?X是一組示例 {xi1,xi2,…,xi,ni}的集合，xij∈X(j=1,2,…,ni)，Yi?Y是一組標(biāo)記{yi1,yi2,…,yi,li}的集合，yik∈Y(k=1,2,…,li)。這里ni表示Xi中的示例數(shù)量，li表示Yi中的標(biāo)簽數(shù)量。

文獻[4]基于MIML框架提出了多種MIML算法，MIMLNN（Multi-Instance Multi-Label Neural Network）是其中一種較優(yōu)秀的算法。下面簡要概述MIMLNN算法的主要思想和過程，并使用偽代碼進行描述。

首先，收集每個MIML示例(Xu,Yu)(u=1,2,…,m)中的Xu并將其放入數(shù)據(jù)集Γ中。然后，對Γ使用k-Me?doids算法[8]聚類。由于Γ中的每個數(shù)據(jù)項，即Xu，是一個未標(biāo)記的多示例包而不是單個示例，因此基于最大豪斯道夫距離[4]對含有每個標(biāo)記的訓(xùn)練樣本進行k-Medoids聚類，并保留每個聚類簇的中心點。

在數(shù)學(xué)中，豪斯道夫距離（Hausdorff Distance），也稱為Pompeiu-Hausdorff距離。常被用于計算機視覺等領(lǐng)域。這個距離最早是由豪斯多夫在他1919年首次出版的書《人民報》中提出的。簡單來說，如果一個集合中的每個點都接近另一個集合的某個點，那么兩個集合在Hausdorff距離上是接近的。

對于兩個示例的包（bag），A={a1,a2,…,ani}，B={b1,b2,…,bnj}，兩者間的最大豪斯道夫距離為：

式中|.|為集合的元素數(shù)目，||.||為示例之間的歐氏距離（Euclidean Distance）。

在聚類過程之后，數(shù)據(jù)集Γ被劃分為k個分區(qū)，其中中心點（Medoids）為Mt(t=1,2,…,k)。根據(jù)這些中心點，原始的多實例Xu被轉(zhuǎn)換成k維數(shù)值向量zu，其中zu的第i(i=1,2,…,k)分量是Xu和Mi之間的最大豪斯道夫距離，即Hmax(Xu,Mi)。因此，最初的MIML例子(Xu,Yu)(u=1,2,…,m)已經(jīng)被轉(zhuǎn)化為多標(biāo)簽的例子(zu,Yu)(u=1,2,…,m)。然后，從數(shù)據(jù)集中學(xué)習(xí)多標(biāo)簽學(xué)習(xí)函數(shù)fMLL，因為 ，故可以得到所需的MIML函數(shù)。在MIMLNN算法中，使用反向傳播（Back Propagation，BP）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來實現(xiàn)fMLL。

2 數(shù)據(jù)提取和處理

蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)從世界上主流的蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫UniProtKB取得。UniProtKB分為Swiss-Prot和TrEM?BL兩個子數(shù)據(jù)庫，Swiss-Prot的注釋經(jīng)過人工手動完成并復(fù)核，本文選用Swiss-Prot中的數(shù)據(jù)進行訓(xùn)練和驗證，這樣得到的結(jié)果更有說服力。

使用關(guān)鍵詞檢索，從Swiss-Prot獲得了153條玉米蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，每條玉米蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，均包含兩個部分：蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域（Domain）序列數(shù)據(jù)和基因本體（Gene Ontology，GO）編號表示的分子功能（Molecular Function）數(shù)據(jù)。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域是給定蛋白質(zhì)序列和蛋白質(zhì)（三級）結(jié)構(gòu)的保留部分，它可以獨立于蛋白質(zhì)鏈的其余部分進化、作用和存在。每個結(jié)構(gòu)域形成一個緊湊的三維結(jié)構(gòu)，往往可以獨立穩(wěn)定和折疊。大多數(shù)蛋白質(zhì)由不止一個結(jié)構(gòu)域組成，同樣的一個結(jié)構(gòu)域可能出現(xiàn)在各種不同的蛋白質(zhì)中。分子進化使用結(jié)構(gòu)域作為基本的結(jié)構(gòu)單元，這些結(jié)構(gòu)可以以不同的排列進行重組，以創(chuàng)建具有不同功能的蛋白質(zhì)。結(jié)構(gòu)域長度從約25個氨基酸到500個氨基酸長度不等。此概念最早由Wet?laufer在1973年提出[9]。Wetlaufer將結(jié)構(gòu)域定義為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定單位，可以自動折疊。大自然通常將幾個結(jié)構(gòu)域結(jié)合在一起形成具有多種可能性的多域和多功能蛋白質(zhì)。在多域蛋白質(zhì)中，每個結(jié)構(gòu)域都可以獨立地完成自己的功能，或者以與其鄰居一致的方式完成它自己的功能。

她一一向我介紹她的家具：懶人沙發(fā)，逍遙椅，水晶吊燈和銀臺燈。并說，老同學(xué)喜歡什么就搬走什么，沒有問題。

基因本體論（GO）是一項重要的生物信息學(xué)計劃。在生物學(xué)領(lǐng)域沒有通用的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語，術(shù)語用法可能特定于物種、研究領(lǐng)域甚至特定的研究小組而異，而此計劃旨在解決這些混亂的表示方法。簡單來說，GO提供了一種統(tǒng)一的編號方法來表示所有物種中基因和基因產(chǎn)物的屬性，它涵蓋三個領(lǐng)域：細胞成分、分子功能、生物過程，本文中我們使用GO分子功能的編號來表示蛋白質(zhì)的功能。

GO本體文件可以從GO網(wǎng)站以各種格式免費獲得。表1展示了一個編號為GO：0000005的用來描述某種分子功能的GO條目。

表1 GO本體示例

使用文獻[10]中提出的基于Conjoint Triad法[11]的氨基酸序列特征向量提取方法，對上述每個條目中的結(jié)構(gòu)域進行特征向量的提取，每個結(jié)構(gòu)域得到對應(yīng)的一個特征向量，即為一個“示例”。同時，每個GO編號則對應(yīng)的作為一個“標(biāo)記”。以這種邏輯關(guān)系得到一個完整的玉米多實例多標(biāo)記樣本庫，導(dǎo)入MIMLNN算法中進行訓(xùn)練，并進行功能預(yù)測。

3 結(jié)果與對比

使用3種主流的多標(biāo)記學(xué)習(xí)評價指標(biāo)對結(jié)果進行評價。

Hamming Loss指標(biāo)[12-13]用來評價所得結(jié)果與實際情況之間的差異大小，也就是樣本實際上擁有標(biāo)記Yi，卻沒有被成功預(yù)測，或者，實際上沒有擁有標(biāo)記Yi，但是被誤認(rèn)為擁有的可能性，其值越小則預(yù)測效果越好。定義如下：

式中|D|為樣本數(shù)量，|L|為標(biāo)記數(shù)量，xi為預(yù)測值，yi為真實值。

maF1、miF1 指標(biāo)[14-15]分別對 F1 值（F1 Measure）應(yīng)用宏平均（macro average）和微平均（micro average）。

式中|D|為樣本數(shù)量，|L|為標(biāo)記數(shù)量，xi為預(yù)測值，yi為真實值，yi,l為yi的第l個元素。

miF1先對所有示例和標(biāo)記直接進行平均。其計算方法如下：

式中|D|為樣本數(shù)量，|L|為標(biāo)記數(shù)量，xi為預(yù)測值，yi為真實值，＜·＞為數(shù)量積。

使用第2節(jié)處理得到的玉米蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，使用MIMLNN算法在最優(yōu)參數(shù)條件下進行蛋白質(zhì)功能預(yù)測，使用上述三種主流的評價標(biāo)準(zhǔn)進行評價，結(jié)果如表2所示，一共進行10次預(yù)測實驗，采用10折交叉驗證（保留3位小數(shù)）得到，在表的末尾列出了10次實驗結(jié)果的平均值以及方差。如上文所述，Hamming Loss的值越小越好，其余兩者反之。

表2 三種指標(biāo)下玉米蛋白質(zhì)功能預(yù)測結(jié)果

表3中展示了本文得出的結(jié)果和文獻[16]中對于兩種微生物的蛋白質(zhì)功能預(yù)測的結(jié)果對比，表中數(shù)據(jù)均以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差的形式給出。

表3 與同類預(yù)測結(jié)果的對比

可見，在Hamming Loss指標(biāo)下，本文中的預(yù)測結(jié)果取得了近似同等的表現(xiàn)，而在其余兩種指標(biāo)下，本文預(yù)測結(jié)果皆顯著更好。

4 結(jié)語

玉米作為重要的谷物之一，對其蛋白質(zhì)進行預(yù)測具有顯而易見的現(xiàn)實意義。本文應(yīng)用了一種優(yōu)秀的多示例多標(biāo)記學(xué)習(xí)算法MIMLNN進行玉米的蛋白質(zhì)功能預(yù)測，通過對比，證明取得了良好的結(jié)果，因此具有一定的實用價值。同時，在機器學(xué)習(xí)技術(shù)日新月異的今天，這類方法仍有較大的改進空間以提高預(yù)測效果。