慢性海洛因依賴時程長短對依賴者反應抑制功能的影響

耿夢文，顧 銘，邊經緯，王苑穎，盛利霞，倪國新，羅艷琳*

(1.首都醫科大學 基礎醫學院 2014級長學制臨床醫學, 北京 100069； 2.首都醫科大學 神經生物學系, 北京 100069； 3.首都醫科大學附屬安定醫院 中國藥物依賴中心, 北京 100009； 4.福建醫科大學附屬第一醫院 康復醫學科, 福建 福州 350005)

海洛因依賴可對依賴者的注意力、瞬時記憶、短時記憶能力及解決問題等認知功能產生一定損害[1]。其中，海洛因依賴者的反應抑制能力也會受到明顯損傷[2- 3]。反應抑制是指抑制不符合當前需要或不恰當行為的能力[4]。這一功能缺陷與沖動性覓藥行為密切相關，可能是毒品持續使用和復吸的一個重要原因[5]。

海洛因依賴者認知缺損程度也與依賴時間長短有關。如海洛因依賴時間越長，依賴者在數字廣度實驗、愛荷華賭博任務等表現也相對越差[1,6]。但不是所有研究贊同上述觀點，曾有實驗按依賴年限分組而未發現海洛因依賴者的行為缺陷與時間有關[7]。因此，藥物依賴時間的增加是否會加深海洛因依賴對認知功能的影響仍需要進一步探討。本研究采用信號停止任務對不同依賴時間的慢性海洛因依賴者反應抑制功能進行評估。

1 材料與方法

1.1 研究對象

海洛因依賴組患者為2013年9月至2014年9月在中國藥物依賴治療中心招募的海洛因依賴者。入組標準：1)符合DSM-IV的診斷標準；2)經戒斷癥狀量表測評評分小于140分；3)海洛因使用史超過半年；4)MMSE測驗正常；5)右利手。排除標準：1)急性海洛因中毒；2)濫用時間大于25年；3)合并物質濫用(包括急性酒精中毒、酒精依賴)；4)精神障礙疾病。共入組受試者40例，年齡18～55歲，男36例，平均(37.9±8.7)歲，女4例，平均(30.0±8.3)歲。將海洛因依賴者按依賴年限分為短時程海洛因依賴組(short-term group, ST組，1～5年)和長時程海洛因依賴組(long-term group, LT組，6～25年)。ST組和LT組在海洛因依賴時間(t=-6.56，P<0.001)、戒斷次數(t=-4.37，P<0.001)和首吸年齡(t=2.32，P=0.026)上存在差異。

同期在首都醫科大學以及附屬宣武醫院的后勤人員中招募健康對照。入組標準：1)性別、年齡、文化程度與海洛因依賴組匹配；2)MMSE測驗正常；3)右利手。排除標準：1)精神障礙疾病；2)顱腦外傷史；3)任何物質依賴、濫用史。共入組40例，年齡25～52歲，平均(35.3±9.1)歲，其中男37例，平均(34.9±9.5)歲，女4例，平均(39±4.9)歲。

各組別年齡、性別和受教育年限均無差異。本研究獲得首都醫科大學倫理學委員會的批準，所有受試者簽署知情同意書。

1.2 工具

1.2.1 實驗設備及材料:本研究設備采用17寸標準計算機，屏幕分辨率為1 024×768，屏幕刷新率設定為100 Hz。實驗中被試坐于實驗桌前，眼睛距離電腦屏幕58 cm，視角為15°×4°。實驗材料選取菱形、矩形、圓形和三角形4種幾何圖形作為實驗材料，圖片寬15 cm，高4 cm，視角為15°×4°。圖形顏色為黑色，均由Flash8.0軟件制作生成。

1.2.2 實驗程序和任務:參照文獻[5]，實驗程序使用E-prime(Psychology Software Tools，INC)編制，以鼠標左右鍵作為反應鍵。

實驗由GO試次(反應試次)和NOGO試次(不反應試次)組成。在GO試次中，屏幕中央首先呈現黑色提示圖形“+”500 ms，提示消失后呈現實驗刺激2 500 ms。要求受試者對實驗刺激進行準確并快速的反應(按鼠標左鍵)。若受試者3 000 ms內沒有做出反應，刺激物自動消失，該次實驗項目記為錯誤。空白等待500 ms后，開始下一個實驗試次。在NOGO試次中，呈現反應信號刺激后，經一可控SOA后出現停止信號刺激，要求受試者在本試次中抑制住原有的按鍵沖動，不做任何按鍵反應。SOA為可變的200、400、600和800 ms。如果按鍵反應，則計為錯誤。

1.3 統計學分析

記錄并統計受試者對實驗刺激圖片的正確率與反應時數據。使用SigmaStat 3.5軟件進行統計學分析。對NOGO試次的正確率進行3(海洛因依賴年限：ST組、LT組和對照組)×4(SOA：200、400、600和800 ms)的雙因素方差分析，并對GO試次中的正確率和反應時進行單因素方差分析。事后檢驗均使用Holm-Sidak法。

2 結果

2.1 基本資料

對照組、ST組和LT組年齡、受教育年限、愛丁堡利手量表和簡易智力狀態檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)得分(表1)。

2.2 NOGO試次

對正確率進行海洛因依賴年限3(對照組、ST組和LT組)×SOA 4(200、400、600和800 ms)雙因素方差分析。海洛因依賴年限主效應顯著[F(2,3)=13.63，P<0.001]，正確率隨海洛因依賴年限增加而降低。SOA主效應顯著[F(3,2)=66.99，P<0.001]，正確率隨SOA延長而降低；海洛因依賴年限與SOA因素之間的交互效應不顯著[F(2,3)=1.09，P=0.367]。

SOA為400、600和800 ms時, LT組正確率明顯低于對照組(P<0.05)，即LT組反應抑制能力顯著差于對照組(表2)。

2.3 GO試次

對正確率和反應時進行單因素方差分析。在正確率中，ST組、LT組和對照組的海洛因依賴因素主效應不顯著。在反應時中，海洛因依賴因素主效應顯著(F=18.48，P<0.001)，即反應時隨海洛因依賴時間增加而延長。

ST組和LT組反應時均顯著長于與對照組(P<0.05)，且LT組反應時顯著長于ST組(P<0.05)(表3)。

3 討論

本研究采用檢測反應抑制能力的經典實驗范式——信號停止實驗對海洛因依賴者進行測試，實驗包括NOGO試次和GO試次兩部分。在本實驗NOGO試次中，海洛因依賴者在SOA為400、600和800 ms處反應抑制能力損傷嚴重，正確率明顯低于健康對照者。但在SOA為200 ms處，未觀測到這一差異。此結果可能與抑制難度 (SOA時長)存在一定關系。隨著SOA的延長，實驗難度逐步提升，海洛因依賴者反應抑制能力的缺陷愈發凸顯，當SOA超過一定時長后，抑制難度的改變就會引起受試者實驗表現的較大下降。此影響在其他研究[8- 9]中也曾有所體現。例如在較低抑制難度時(<350 ms)，未發現海洛因依賴組與健康人群間明顯的行為差異[8]；將難度提升至500 ms后，海洛因依賴組成績立即出現大幅下降[9]。

MMSE.mini-mental state examination.

表2 NOGO試次中不同信號停止延遲時，對照組、ST組和LT組的正確率Table 2 Accuracy of control, ST and LT group under different SOAs in NOGO

*P<0.05 compared with control group.

表3 GO試次中對照組、ST組和LT組的正確率和反應時

*P<0.05 compared with control group;#P<0.05 compared with ST group.

本研究還發現，依賴海洛因年限越長，反應抑制損傷程度越深，主要表現為超過5年依賴史的依賴者在NOGO試次中表現更差。類似的結果也在以往藥物濫用研究中被發現，例如，阿片類藥物、大麻和可卡因依賴者在執行反應抑制相關實驗[10- 11](如停止信號實驗、卡片分類測驗和STROOP實驗)時，依賴年限越長，實驗表現越差，表明其反應抑制能力的損傷也越大。本研究認為，這一現象的產生可能與海洛因依賴對相關腦區的影響有關。既往研究不僅發現海洛因依賴者反應抑制關鍵腦區——前扣帶回(anterior cingulate cortex, ACC)區域內功能性連接明顯減弱[12- 13]，更發現依賴年限越長，其ACC腦區功能性連接越弱，灰質越薄的現象[14- 15]，表明海洛因依賴者的反應抑制損傷程度可能與其腦結構變化相關。

相較于以正確率體現受試者反應抑制能力的NOGO試次，本研究GO試次則通過正確率和反應時檢測受試者的執行功能。結果發現慢性海洛因依賴者反應時長于對照組，說明海洛因依賴還影響了依賴者執行功能的加工速度，證實了以往的研究成果[2- 3]。

綜上所述，本研究發現慢性海洛因依賴對反應抑制能力有顯著損傷，且海洛因依賴年限越長，反應抑制能力受損傷程度越大。