硝普鈉聯(lián)合米力農(nóng)治療新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓療效研究*

周瑤，胡志希，唐毅，周擁志（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長(zhǎng)沙410208；2.湖南中醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校，湖南株洲412012；.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，湖南株洲412008）

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（PPHN）是由于出生后肺血管阻力持續(xù)性增高，肺動(dòng)脈壓明顯超出體循環(huán)動(dòng)脈壓，無(wú)法順利轉(zhuǎn)換為正常的新生兒循環(huán)，從而導(dǎo)致心房及（或）動(dòng)脈導(dǎo)管水平血液的右向左分流，使患兒出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥等一系列癥狀的臨床綜合征[1]。該病多見(jiàn)于足月兒或過(guò)期產(chǎn)兒，早產(chǎn)兒少見(jiàn)，是新生兒早期危重癥之一，發(fā)生率為0.19％，并且PPHN死亡率亦極高，在臨床診療過(guò)程中非常容易出現(xiàn)誤診、漏診[2]。本院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）經(jīng)過(guò)多年的臨床積累，不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，目前采用霧化吸入硝普鈉聯(lián)合靜脈泵入米力農(nóng)治療PPHN的治療方案，顯示出了較為滿(mǎn)意的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

l 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年12月至2017年12月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院NICU收治診斷為PPHN的患兒40例，其中男24例，女16例；過(guò)期產(chǎn)兒13例，足月兒 27例；胎齡（40.7±1.2）周；出生體重（3 251.4±483.9）g；患兒出生年齡（5.12±2.8）d；缺氧缺血性腦病8例，胎糞吸入綜合征13例，新生兒肺炎10例，呼吸窘迫綜合征7例，先天性心臟病2例。所有患兒經(jīng)彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢查后明確診斷，證實(shí)全部存在持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)紺、呼吸急促、煩躁等，均符合《新生兒呼吸系統(tǒng)疾病學(xué)》[3]中關(guān)于PPHN的診斷標(biāo)準(zhǔn)。將40例患兒分為治療和對(duì)照組，各20例。2組PPHN患兒在性別、胎齡、出生體重、出生年齡、原發(fā)疾病等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 在對(duì)PPHN患兒原發(fā)性疾病進(jìn)行積極治療并及時(shí)給予相關(guān)對(duì)癥處理的同時(shí)，對(duì)照組微量靜脈泵予米力農(nóng)注射液（魯南貝特制藥有限公司，批號(hào)151711111），劑量0.5 μg∕（min·kg），連續(xù)給藥3 d；治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用硝普鈉（浙江佐力藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：151003）每次 20 μg∕kg+生理鹽水 20 mL氧噴霧化吸入治療，噴霧速率約0.4 mL∕min，每天2次，連用5 d。氧噴霧化吸入器為歐姆龍OmronNE?C29，由廣州市凱國(guó)醫(yī)療科技有限公司供應(yīng)。

1.2.2 觀(guān)察指標(biāo) 主要觀(guān)察患兒的臨床表現(xiàn)、心率（HR）、呼吸（R）、血壓（BP，包括收縮壓和舒張壓）、血氧飽和度（SaO2）、超聲心動(dòng)圖肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）、平均肺動(dòng)脈壓（MPAP）及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）指標(biāo)。上述指標(biāo)全部采用西門(mén)子心電監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行監(jiān)測(cè)并及時(shí)詳細(xì)地予以記錄；超聲心動(dòng)圖采用東芝SSA?790A型全數(shù)字化彩色多普勒超聲波診斷儀進(jìn)行檢測(cè)，探頭頻率為7.0 MHz，對(duì)比三尖瓣反流速度在治療前后變化情況，再根據(jù)簡(jiǎn)化的泊努力方程式計(jì)算出PASP、MPAP及LVEF。全程監(jiān)測(cè)患兒用藥后的不良反應(yīng)。

1.2.3 療效標(biāo)準(zhǔn) PPHN的療效標(biāo)準(zhǔn)以《新生兒呼吸系統(tǒng)疾病學(xué)》[3]為依據(jù)。（1）顯效：經(jīng)治療低氧血癥得以糾正，血?dú)鈾z查正常或基本正常，無(wú)生命危險(xiǎn)，常規(guī)出院或出院恢復(fù)；（2）有效：經(jīng)治療癥狀有所好轉(zhuǎn)，但低氧血癥仍存在，需繼續(xù)住院觀(guān)察、治療；（3）無(wú)效：病情惡化乃至死亡。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）∕總例數(shù)×100％。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患兒治療前后心電監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)比較 治療前，2組患兒心電監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而治療后2組患兒心電監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前改善，且治療組較對(duì)照組改善明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組患兒治療前后心電監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

表1 2組患兒治療前后心電監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

注：1 mm Hg=0.133 kPa；與同組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

組別治療組n R 20對(duì)照組20時(shí)間治療前治療后治療前治療后HR（次∕分）148±10 125±11ab 150±5 139±7a（次∕分）55±7 32±6ab 53±9 43±7a收縮壓（mm Hg）65.58±3.51 82.79±4.35ab 64.27±3.26 70.12±4.55a舒張壓（mm Hg）46.15±3.38 66.47±2.97ab 47.11±3.14 52.44±2.86a SaO2（％）64.88±7.22 93.61±2.91ab 64.55±6.99 82.38±3.05a

2.2 2組患兒治療前后超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)比較 治療前，2組患兒超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而治療后2組患兒超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前改善，且治療組較對(duì)照組改善明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組患兒治療前后超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

表2 2組患兒治療前后超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

組別n LVEF（％）時(shí)間PASP（mm Hg）MPAP（mm Hg）治療組20對(duì)照組60.11±4.51 72.20±2.05ab 61.02±4.36 64.19±1.85a 20治療前治療后治療前治療后60.27±5.11 28.32±1.85ab 61.14±4.88 39.25±2.31a 17.16±1.21 8.35±0.30ab 17.25±1.02 12.74±0.57a

2.3 2組患兒治療療效比較 治療組患兒治療總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2組患兒治療療效比較

3 討 論

PPHN常發(fā)生于肺小動(dòng)脈中層平滑肌發(fā)育良好的足月兒和過(guò)期產(chǎn)兒，早產(chǎn)兒較少見(jiàn)，常存在羊水被胎糞污染的病史。這類(lèi)患兒除了出生后出現(xiàn)短時(shí)間窘迫癥狀以外，其余表現(xiàn)常無(wú)異常，但往往在出生后12 h內(nèi)開(kāi)始出現(xiàn)全身青紫和呼吸增快等癥狀，呼吸窘迫與低氧血癥的嚴(yán)重程度之間不存在相關(guān)性，并且無(wú)呼吸暫停及三凹征伴隨。PPHN患兒經(jīng)高濃度氧氣吸入治療后，其全身青紫癥狀仍無(wú)法得到有效改善，與發(fā)紺型先天性心臟病難以鑒別而容易導(dǎo)致漏診、誤診[4]。PPHN治療的關(guān)鍵在于快速糾正低氧血癥及酸中毒癥狀，阻斷導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓持續(xù)出現(xiàn)的惡性循環(huán)，擴(kuò)張肺血管[5]。

硝普鈉是一氧化氮的標(biāo)準(zhǔn)供體，吸入一氧化氮用來(lái)治療新生兒PPHN，首次成功出現(xiàn)在20世紀(jì)90年代初。此后，吸入一氧化氮治療PPHN被不斷地運(yùn)用于臨床，經(jīng)過(guò)20多年的臨床經(jīng)驗(yàn)積累，無(wú)論是其臨床應(yīng)用還是基礎(chǔ)研究均取得了非常大的成果。一氧化氮是一種活血管物質(zhì)，具有擴(kuò)張肺血管、抑制血小板聚集、抑制單核細(xì)胞黏附、抑制平滑肌細(xì)胞增殖等功能，NO?cGMP通路在PPHN的發(fā)病機(jī)制中具有非常重要的作用[6?7]。一氧化氮能使PPHN患兒氧合指數(shù)得到顯著改善，是目前唯一具有高度選擇性的肺血管擴(kuò)張劑。有研究提示，吸入一氧化氮治療PPHN后能夠減少早產(chǎn)兒腦癱發(fā)生率，但并無(wú)研究結(jié)果證明一氧化氮能夠降低患兒死亡率[8]。米力農(nóng)注射液是磷酸二酯酶抑制劑，兼具正性肌力和擴(kuò)血管兩大作用，其正性肌力作用主要是通過(guò)抑制磷酸二酯酶，誘使環(huán)磷酸腺苷的濃度在心肌細(xì)胞內(nèi)不斷提高，增加細(xì)胞內(nèi)鈣的含量，從而加強(qiáng)心肌收縮力并加大心排血量，而與腎上腺素b1受體或心肌細(xì)胞Na+、K+?ATP酶無(wú)關(guān)。米力農(nóng)的擴(kuò)血管作用可能是直接作用于小動(dòng)脈所致，從而減輕心臟負(fù)荷，降低左心室充盈壓，改善左室功能，增加心臟指數(shù)[2]。有研究表明，PPHN患兒停止一氧化氮吸入治療后，肺血管反跳性痙攣發(fā)生率非常高，但磷酸二酯酶抑制劑?5能通過(guò)抑制鳥(niǎo)氨酸環(huán)化酶活性來(lái)阻斷一氧化氮供體作用途徑，從而降低了停止一氧化氮治療后有可能出現(xiàn)肺血管反跳性痙攣的概率[9]，因而聯(lián)合應(yīng)用一氧化氮和磷酸二酯酶抑制劑來(lái)治療PPHN存在較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究通過(guò)聯(lián)合用藥，證實(shí)氧噴霧化吸入硝普鈉聯(lián)合靜脈泵入米力農(nóng)治療PPHN較單獨(dú)使用米力農(nóng)治療可取得更為滿(mǎn)意的療效，治療總有效率達(dá)90.0％，可顯著改善患兒 HR、R、BP、SaO2、PASP、MPAP 及 LVEF等指標(biāo)，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，大大降低了死亡率。