丹參注射液聯合低分子肝素鈉治療孕早期子宮動脈血流阻力偏高復發性流產臨床觀察

張海琳，易 蕾

（廣西南寧市中醫醫院，廣西 南寧 530000）

復發性流產指同一性伴侶連續發生3次或3次以上的自然流產［1］，2008年美國生殖協會則將其定義為2次或2次以上。其病因涉及免疫、遺傳、解剖、感染及胚胎畸形等因素［2］。復發性流產患者再次妊娠流產率高達50%～70%［3］。多項研究［4-7］表明流產次數與子宮動脈血流成正比，復發性流產患者子宮動脈血流阻力偏高，可能引起孕早期的生化妊娠、胎停，孕中期的胎兒生長受限甚至孕晚期還可能出現妊高癥。我科用丹參注射液聯合低分子肝素鈉治療復發性流產取得較好療效，報道如下。

1 臨床資料

共80例，均為2015年9月至2017年2月我院住院保胎治療的復發性流產患者，隨機分為兩組各40例。治療組年齡25～36歲，平均（31.2±2.4）歲；平均孕周（7.8±1.9）周；流產次數2～5次，有2次流產史28例，大于等于3次流產史12例。對照組年齡24～35歲，平均（30.2±2.6）歲；平均孕周（7.6±2.3）周；流產次數2～4次，有2次流產史27例，大于等于3次流產史13例。兩組年齡、流產次數及孕周比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

西醫診斷標準：復發性流產參照《婦產科學》［8］。同一性伴侶連續自然流產3次及3次以上。但近年來許多學者提出將連續發生的2次自然流產納入復發性流產范疇，原因是連續2次自然流產后，再次妊娠的流產率高達50%以上，需要開始藥物干預治療。

中醫辨證分型標準：腎虛血瘀型滑胎參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［9］。屢孕屢墮或應期而墮，腰酸，頭暈，面色晦暗，舌質淡邊有瘀點或瘀斑，脈細滑、尺脈沉，辨證為腎虛血瘀。

納入標準：①既往連續發生2次或2次以上自然流產，本次妊娠孕周范圍為5～12周；②脈沖多普勒超聲在停經第5～6周間檢測子宮動脈血流，至少有一側子宮動脈血流阻力指數（RI）=（收縮期峰值流速-舒張末期流速）/收縮期峰值流速大于或等于0.8，或雙側子宮動脈收縮期峰值流速/舒張末期流速（S/D）比值之和大于或等于12。和/或具有凝血檢測指標異常，尤其是D-二聚體（D－Dimer）值；③基礎性激素、甲狀腺、血糖水平基本正常；④抗精子抗體、抗子宮內膜抗體以及抗心磷脂抗體結果均陰性；⑤符合中醫腎虛血瘀的辨證分型標準。

排除標準：①合并內分泌疾病或患有嚴重感染、血栓性疾病、腎臟病、肝功能不全等全身性疾病；②近2個月使用抗凝或促纖溶藥物，以及服用避孕藥；③有低分子肝素鈉禁忌證，如血小板減少癥、血友病、活動性消化系統潰瘍及肝腎功能不全等；④近1周有陰道出血或B超提示有中量宮腔積液；⑤丈夫精液檢查異常；⑥對研究藥物過敏。

2 治療方法

常規治療：肌內注射黃體酮40mg，日1次，至妊娠12周；必要時加用HCG2000U，日1次；常規補充葉酸及維生素E；中藥予壽胎丸為主方辯證加減。

對照組：自保胎之日起，在常規治療基礎上予低分子肝素鈉注射液（齊魯制藥，批號H20030429），維持用量為5000IU臍周皮下注射，日1天，10天為一療程，根據病情治療1～2個療程；為預防低分子肝素鈉導致骨質疏松，孕2個月可補充鈣劑。

治療組：自保胎之日起，在常規治療及對照組治療基礎上加予靜脈滴注丹參注射液（正大青春寶藥業有限公司，批準文號Z33020177）20mL溶于5%葡萄糖液250mL，日1次，10天為一療程，根據病情治療1～2個療程。

3 觀察指標

用藥后10天復查B超了解胚胎生長發育情況及子宮動脈血流阻力值變化情況，同時結合孕周動態監測血P、β-HCG水平、雌激素、肝功、腎功及血漿D-二聚體結果。

4 療效標準

參照《中醫病證診斷療效標準》［10］。治愈：B超示胎兒生長發育良好，子宮動脈血流阻力值降至正常（正常值為經陰道B超查子宮動脈血流，若雙側RI值小于等于0.8或S/D（左側+右側）小于等于12），β-HCG、P水平與孕周相符。有效：B超示胎兒存活，子宮動脈血流阻力值有所下降，β-HCG、P水平與孕周相符。無效：子宮動脈血流阻力值并未下降反而明顯上升，甚至出現陰道流血量多，腹痛加重，轉為難免流產；或者超聲及β-HCG顯示妊娠停止。

5 治療結果

兩組臨床療效比較見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

兩組平均住院天數比較見表2。

表2 兩組平均住院天數比較 （天）

兩組治療前后子宮動脈血流阻力指標比較見表3。

表3 兩組治療前后左側RI 值、右側RI 值及雙側S/D之和指標比較 （±s）

表3 兩組治療前后左側RI 值、右側RI 值及雙側S/D之和指標比較 （±s）

組別 例 時間 左側RI值 右側RI值 雙側S/D之和治療組 40 治療前 0.92±0.08 0.93±0.06 16.22±0.32治療后 0.63±0.17 0.65±0.15 11.02±0.43對照組 40 治療前 0.90±0.09 0.89±0.06 16.36±0.16治療后 0.76±0.23 0.72±0.20 12.76±0.33

兩組不良事件發生情況比較見表4。

表4 兩組不良事件發生情況 （例）

因陰道出血事件停止用藥5例，肝酶升高19例，服用多烯磷脂酰膽堿膠囊對癥治療后肝酶均基本恢復正常。

隨訪至孕16周。治療組37例孕16周行B超檢查提示胎兒生長發育狀況良好，其中5例提示子宮動脈血流阻力指標稍高；對照組33例孕16周行B超檢查提示30例胎兒生長發育狀況良好，9例提示子宮動脈血流阻力指標稍高，2例出現胎兒生長發育遲緩現象，1例出現胚胎停育。

6 討 論

研究表明，約66%的反復自然流產婦女至少有一種遺傳性或獲得性止血功能異常［11］，這種止血功能異常被稱為血栓前狀態（PTS）。有學者提出，經超聲多普勒檢查得出的子宮動脈血流阻力指數可作為復發性流產血栓前狀態的觀察指標［12-14］。臨床上，許多患者凝血功能及D二聚體未見明顯異常，但是子宮動脈血流阻力卻很高。抗凝治療被公認為對于血栓前狀態有效的治療方法，包括低分子肝素鈉、阿司匹林及中藥等［15］。國內外多項研究表明低分子肝素鈉可以顯著改善血栓前狀態指標，有效治療復發性流產，改善妊娠結局［16］。

復發性流產屬中醫“滑胎”范疇。引起滑胎的病機主要為母體沖任受損及胎元不固。胎元穩固的根本為腎氣強盛，母體沖任的強盛也多責之于腎。中醫認為，子宮動脈血流阻力過高，可辨證為“血瘀證”。腎虛與血瘀往往相互依存，《傅青主女科》記載：“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物”。因此，對于子宮動脈血流異常引起的復發性流產多腎虛為本，血瘀為標。“凡血癥，總以祛瘀為要”［16］。丹參具有活血養胎、祛瘀消積、清熱除煩等功效。丹參注射液中主要含有丹參素、丹酚酸、迷迭香酸等多種水溶性酚酸類成分，含有微量的丹參酮ⅡA等脂溶性成分，具有改善微循環、抑制血小板聚集、抗脂質過氧化等多種藥理作用，故丹參注射液可起到改善機體微循環、降低血黏度、降低子宮動脈血流阻力作用。

隨著對復發性流產病因學的深入研究，低分子肝素鈉對復發性流產伴有血栓前狀態的治療效果已得到認同［18］。低分子肝素是AT-Ⅲ依賴性凝血酶抑制劑，且對血小板影響小，不能通過胎盤屏障，對胎兒不會產生致畸影響。但是相關研究表明，肝素可引起骨質疏松、出血傾向、血小板減少、過敏性發應等不良反應［19］。而且肝素在應用于復發性流產時的適應證、劑量、安全性等多個問題還存在爭議［20］。另外，對于高血壓、高血脂、糖尿病史、肝腎功能不全及有消化道潰瘍病史等的患者，應用低分子肝素鈉時間較長可能增加出血風險。

綜上所述，丹參注射液聯合低分子肝素鈉治療子宮動脈血流阻力偏高型復發性流產療效顯著，且不增加不良反應發生率。