葉酸受體介導的宮頸特殊染色檢測宮頸上皮內瘤變的價值*

劉慧敏 劉遠洪 陳曉青 袁建寰

(廣東省惠州市第一人民醫院婦科，惠州 516001)

葉酸受體(folate receptor，FR)介導腫瘤診斷(folate receptor-mediated tumor diagnosis，FRD)檢測原理是，葉酸受體在正常的上皮細胞中低表達，在腫瘤細胞中高表達[1～5]。葉酸受體介導腫瘤檢測試劑盒適用于快速檢測宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)2級及以上的宮頸病變的篩查[1,2]，其可靠性與常規的宮頸癌篩查手段如液基細胞學檢查(ThinPrep cytology test，TCT)、人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)檢測相近[1,2]。目前，FRD染色用于宮頸癌篩查的做法尚未得到國內或國外相關臨床指南的推薦[6～8]。本研究選取2015年3月～2017年5月在宮頸癌篩查中因宮頸刮片可疑有宮頸病變的519例行FRD染色檢測、陰道鏡檢查和宮頸活檢，探討FRD染色對于CIN2及以上宮頸病變的臨床價值。本研究得到我院醫務部的批準(一醫醫務部〔2016〕62號)。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

入選標準：有性生活史，“兩癌篩查”行傳統宮頸刮片檢查提示≥巴氏Ⅱ級，建議行進一步診治者。

排除標準：有其他惡性腫瘤病史；有放療或化療史；近3個月內接受宮頸治療，包括宮頸錐形切除，冷凍治療，熱治療(如紅外線治療、電凝治療、微波治療等)，宮頸局部藥物接觸性治療(如碘伏凝膠、藥膜貼敷、陰道栓劑)等；妊娠期；妊娠結束后月經未恢復正常；下生殖道急性炎癥期；陰道藥物干預(例如陰道塞藥、陰道沖洗)后未超過2周；2天內有性生活、TCT或HPV采樣；1周內做過陰道鏡檢查；2周內做過活檢或者診刮；1個月內做過宮頸手術；擬行FRD染色時有宮頸出血或陰道流血；FRD染色后病灶出血可能影響結果判讀。

共519例符合以上標準并完成FRD宮頸染色、陰道鏡檢查及宮頸活檢。年齡23～71歲，(41.2±6.3)歲。未絕經473例。有生育史468例。宮頸光滑96例，不同程度糜爛403例，有菜花樣組織物20例。宮頸刮片檢查提示巴氏Ⅱ級263例，Ⅲ級161例，Ⅳ級76例，Ⅴ級19例。

1.2 方法

先行FRD染色，再做陰道鏡檢查+宮頸活檢。術者不固定。

1.2.1 FRD染色方法 使用陜西高源醫療器械服務有限公司生產的FRD上皮組織特殊染色液[陜咸食藥監械(準)字2014第1410003]，常規婦科檢查體位，暴露宮頸，按FRD檢測試劑盒的使用說明操作。①宮頸特殊染色，取試劑盒內配套的專用大棉簽，蘸取FRD宮頸染色液至近飽和，用力涂抹宮頸5圈，再在宮頸外口按壓10 s，立即觀察棉簽顏色。②宮頸管特殊染色：取試劑盒內配套的專用小棉簽，蘸取FRD宮頸染色液至近飽和，插入宮頸管(1.5～3 cm)，沿頸管內壁旋轉5圈，逐步下拉棉簽，進行頸管內染色，立即觀察棉簽顏色。按FRD試劑盒的使用說明判讀檢查結果，以棉簽顏色最深的區域判斷并記錄檢查結果，最深的區域直徑不小于2 mm。FRD檢測結果的判定標準：陰性，棉簽棕色或者綠色，提示上皮組織無異常病變，宮頸無CIN2或超過CIN2的病變；陽性，棉簽顏色為藍色、藍黑色或者黑色，提示上皮組織有CIN2或以上的宮頸病變。

1.2.2 陰道鏡活檢方法 用干棉簽擦除或蘸取蒸餾水擦拭宮頸，繼續按常規行陰道鏡檢查，根據陰道鏡下改變和醋酸白染色結果取活檢。如陰道鏡無異常，選取2個部位(如3點、9點)的組織做宮頸活檢，由惠州市第一人民醫院病理科醫師出具組織病理學檢查報告單。

2 結果

宮頸活檢和FRD染色的結果見表1。依據FRD試劑盒的使用說明，FRD適用于檢測CIN2及以上的宮頸病變，因此宮頸活檢病理以CIN2及以上為陽性，正常、慢性炎癥、CIN1為陰性，結果見表2。FRD陽性診斷CIN2及以上的敏感度為84.7%(188/222)，特異性為76.8%(228/297)，陽性預測值為73.2%(188/257)，陰性預測值為87.0%(228/262)；對CIN2及以上的總準確率為80.2%(416/519)。

表1 宮頸活檢病理和FRD染色結果

表2 FRD染色診斷CIN2及以上的結果

3 討論

3.1 宮頸癌的篩查現狀與局限性

宮頸癌是我國發病率最高的婦科惡性腫瘤，是唯一一個病因明確， 且可以通過篩查做到早期發現的婦科惡性腫瘤?，F有的宮頸癌篩查手段可以做到在宮頸癌前病變、宮頸原位癌和早期浸潤癌的階段發現病變。在此階段及時治療幾乎能獲得接近徹底根治的療效，而且有生育需求的病例還能做微創手術和保留生育功能手術。因此，做好宮頸癌的篩查工作，對提高宮頸癌的早期發現率和治療效果有非常重要的臨床價值。

目前，我國實行免費的“兩癌篩查”工程，即對乳腺癌、宮頸癌實行免費的初步篩查。宮頸癌的初篩手段是傳統的宮頸刮片，對于宮頸刮片有疑問的病例，再酌情做TCT、HPV檢測，或陰道鏡下的宮頸活檢。以上方法中，傳統的宮頸刮片的費用較低(約40元/人次)，但宮頸刮片的檢出率不高，假陰性較多。TCT結合HPV檢測是較為可靠的篩查手段，兩者均陰性的病例患宮頸癌的概率較低，適合大規模的篩查，特別是經濟不發達和醫療條件相對落后的地區。對于TCT或者HPV陽性的病例，確診宮頸癌還需做宮頸活檢。陰道鏡下活檢是宮頸癌可靠的檢查手段，活檢陽性是確診的依據，活檢漏診率較低。但TCT、HPV、陰道鏡檢查+宮頸活檢均需較高的費用以及技術較先進的設備作為基礎，因此不具備操作簡便、經濟的特點，導致它們難以普遍應用于經濟欠發達和醫療條件落后的地區。因此，開發一種較經濟、操作較簡便的宮頸癌篩查手段，具有重要的臨床價值，也是宮頸癌篩查技術發展的一個方向。

3.2 FRD用于宮頸癌篩查的可行性

FR在多個腫瘤的細胞膜表面高表達，參與腫瘤的發生、演變。近年的研究表明FR在卵巢癌、子宮內膜癌和子宮頸癌中高表達，有關FR與宮頸癌中表達的研究仍存在爭議和不明之處，而FR與宮頸癌的發生與演變具有相關性是有研究數據支持的[3,4]。

3.3 FRD在宮頸病變篩查中的臨床價值

宮頸病變的篩查手段，除了考慮準確性、敏感性、特異性，還需要綜合考慮便利性、時效性、人力成本和經濟成本[6～10]。我院FRD和TCT每人次收費分別為96元、199.5元，FRD的成本低于TCT。目前國家推行的免費兩癌(宮頸癌、乳腺癌)篩查，免費篩查宮頸癌的手段是傳統的宮頸刮片，所以，結合本文的數據，從經濟效益的角度分析，FRD優于TCT。與國家免費推行的宮頸刮片篩查相比，無論是TCT還是FRD篩查，后兩者均需患者支付費用，所以，從患者的經濟負擔方面看，與宮頸刮片相比，TCT和FRD均無優勢。

本研究提示：FRD診斷CIN2及以上的敏感度為84.7%，特異性為76.8%，總準確率為80.2%。FRD具有費用相對較低、檢測的操作難度低、易于實施、結果判定無需使用專用的機器或設備等優點。