2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺的新合成方法

張玲鈺，黃啟鵬，吳宜佩，李選維，李修剛

(銅仁學院 材料與化學工程學院，貴州 銅仁 554300)

卡維地洛是一種治療原發性高血壓的藥物，可單獨使用或與其它抗高血壓藥特別是噻嗪類利尿劑聯合使用，也可用于治療有癥狀的充血性心力衰竭可降低死亡率和心血管亊件的住院率，改善病人一般情況并減慢疾病進展[1-3]。

2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺是卡維地洛的重要中間體[4]，其化學結構如圖1所示，主要合成路線如圖2所示。路線[a]，由于1,2-二氯乙烷的兩端的鹵元素沒有高度的選擇性容易生成副產物，產率低且污染大，而且NaN3具有一定的毒性遇水容易方生爆炸，不適合應用于化工生產[5]。路線[b]，鹵代烴的氨化容易生成仲胺和叔胺，選擇性差產生的雜質多[6]。路線 [c]是目前生產所采用的工藝，由于第一步收率低造成了總收率只有33%左右[4,7-8]。路線 [d]中酰胺的水解需要LiAlH4做還原劑，且LiAlH4遇水容易發生爆炸，價格比較高，不適合工業化生產[9]。

圖1 卡維地洛

為此本文設計了如圖3路線，以期實現愈創木酚的高轉化率。反應主要過程以愈創木酚為起始原料，首先與碳酸乙烯酯反應，經水解得到產物2；產物2經二氯亞砜氯化得到產物3, 產物3與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應生成產物4，最終經高濃度的氫氧化鈉堿解得到2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(1)。

圖3 本研究設計的合成路線

1 材料與儀器

1.1 試驗儀器

表1 實驗儀器、型號及生產商Table 1 Experimental instrument,model and manufacturer

1.2 實驗試劑

表2 實驗試劑、規格及產地Table 2 Experimental reagent,specification and origin

2 實驗內容

2.1 2-(2-甲氧基苯氧基)乙醇(2)的合成

向500 mL圓底燒瓶中加入愈創木酚(42.5 g, 342 mmol)、NaOH(14.3 g, 357.5 mmol)、DMF(200 mL)，常溫反應30min后，減壓蒸出DMF約100 mL。加入適量碳酸乙烯酯，于110℃反應，TLC監控反應達到終點。降溫至60℃，加入100 mL水，繼續反應1 h。終止反應，將體系倒入500 mL冰水中，以二氯甲烷萃取(50 mL*3)萃取，有機相先后以飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮得到化合物2 58.1g，GC分析含量≥98%，收率98.9%，不經純化直接進行下步反應。結構確定：1H NMR(DMSO-d6) δ: 4.792(s, lH, OH), 3.737 (s, 3H, OCH3)，3.684～3.708 (t, 2H, CH2OH)，3.929～3.954 (t, 2H,ArOCH2)，6.829～6.952(m, 4H, ArH)。

2.2 2-(2-甲氧基苯氧基)-1-氯-乙烷(3)的合成

向反應瓶中加入中間體2 (54.5 g, 324 mmol)、二氯甲烷(300 mL)，降溫0℃，以恒壓滴液漏斗滴加二氯亞砜(80 g, 672 mmol)，然后升溫到30℃繼續反應2h，TLC檢測無原料。減壓蒸出溶劑和過量的二氯亞砜，得中間體3 (58.0g, 310 mmol)，GC含量≥95%，收率為93.7%，不經純化直接進行下部反應。

2.3 N-(鄰甲氧基苯氧乙基)-鄰苯二甲酰亞胺 (4)的合成

將中間體3(58.0g, 310 mmol)、鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(27.6 g, 149 mmol)溶入DMF(100 mL)中，170℃回流反應3h，TLC分析無原料后，減壓蒸出50 mL DMF，加入100 mL甲醇分散，降溫過濾，水洗一次，用95%乙醇重結晶得到中間體4 (41.2 g)，HPLC含量≥97%，收率86.4%。

結構確定：1H NMR(DMSO-d6)δ: 3.572 (s,3H,-OCH3)，3.918～3.947 (t,2H,-CH2O-)，4.159～4.189 (t,2H,N-CH2-)，6.805～6.969 (m,4H,-O-ArH)，7.830～7.896 (m,4H,-CO-ArH)。

2.4 2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(1)的合成

取中間體4 (26.7 g, 91 mmol) 與300 mL30%NaOH水溶液在110℃下回流反應7 h，反應完全后，甲苯(100 mL*3)萃取三次，無水Na2SO4干燥，經濃縮、柱分離得到產物1 (15.2 g, 90 mmol)，HPLC含量≥99%，收率為91.2%。結構：1HNMR(DMSO-d6)δ:2.10(m,2H,D2O,-NH2)，2.824～2.853(m,2H,N-CH2-)，3.740(s,3H,-OCH3)，3.863～3.892(t,2H,-CH2O-)，6.833～3.952(m,4H, ArH)。

3 總結

本論文以愈創木酚為起始原料，經四步反應，分別得到產物2(收率98.9%)、產物3 (收率93.7%)、產物4 (收率86.4%)和產物1 (收率91.2%)，四步總收率為73.04%，高于目前現在生產工藝收率(43%)，具有一定的工業應用價值。