角黃素合成工藝研究

耿 偉

(浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，浙江 新昌 312500)

角黃素屬于類胡蘿卜素的一種，又名斑蝥黃，化學合成的角黃素晶體呈深紅色至紫褐色[1]。角黃素分子中存在的共軛烯鍵對氧敏感，高溫也會引起其分解，要求避光、避氧及低溫保存；角黃素在酸性條件下，易氧化和降解，堿性條件下很穩定[2]。在角黃素的生產方法主要有天然產物提取法、微生物發酵法、化學合成法等，化學合成法成本低、含量高，生產穩定[3]。有些廠家采用了從基礎原料到產品的全合成法，一般步驟較長，也大都需Wittig反應或格式反應等，反應條件苛刻，三廢排放量大，環境不友好，整體收率偏低[4-5]；有些廠家采用了從β-胡蘿卜素到角黃素的一步氧化法來合成，該法為在催化劑碘或鹵化碘的條件下，用鹵酸鹽或次鹵酸鹽氧化，該反應雖然步驟短，但在工業化生產中，由于碘的易升華特點，對人身體造成危害，操作環境要采取特殊保護[6-8]。

本課題的主要價值就是要避免以上合成工藝的不足，采用氯酸鈉一步氧化β-胡蘿卜素合成角黃素的工藝，采用更加安全方便的催化劑加入方式，來代替碘或鹵化碘的直接催化工藝，從而使整個反應和處理過程更加友好、環保。

1 實驗部分

1.1 試劑及儀器

氯酸鈉、醋酸、二氯甲烷、亞硫酸鈉、乙醇：均為工業級；雙氧水：30%；次氯酸鈉，10%；β-胡蘿卜素：飼料級。

稱量天平，AE240型，梅特勒-托利多稱重設備系統有限公司；低溫冷卻夜循環泵，DLSB-10/30，上海東璽制冷儀器設備有限公司；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，DF-101S，鞏義市予華儀器有限公司；旋轉蒸發器，R5003K2B，上海市申生科技有限公司；電熱真空干燥箱，ZK-82B，上海實驗儀器廠有限公司。

1.2 合成角黃素的操作方法

將25 gβ-胡蘿卜素溶解于600 mL二氯甲烷溶液中，取適量的氯酸鈉等鹵酸鹽氧化劑和0.7 g碘化鉀溶解于200 mL的水中，先后放入三口燒瓶中，在氮氣環在合適溫度下，一次性加入適量的雙氧水，滴加適量的醋酸，在整個反應進程中，保持溶液在酸性條件下，攪拌反應，通過TLC薄層色譜判斷反應終點。

反應結束后，將該反應液取出，倒入分液漏斗中，靜止，直至分離出水層和有機層，收集有機層，并先后用200 mL的2%亞硫酸鈉溶液和200 mL的水洗滌兩次。取水洗后的有機層減壓蒸出二氯甲烷，然后加入乙醇200 mL，溶解，結晶，抽濾，得到濕品28g，在80℃的真空烘箱中干燥4h，稱重，并進行紫外分析。

2 結果與討論

2.1 惰性氣體的影響

考慮到β-胡蘿卜素和角黃素都含有多個烯鍵，在氧氣存在下，極易氧化，在反應過程中，可能導致更多的副產物產生，因此，選取氮氣存在和非氮氣存在兩個反應環境進行優化考察，結果見表1。

表1 惰性氣體的影響

結果分析：兩個反應條件下，收率無明顯區別，含量都在要求范圍內，說明有無惰性氣體對整個反應和工藝相比較沒有較大的影響，因此，在進行氧化反應操作時，避免和氧氣或空氣的接觸是非關鍵因素。

2.2 反應溫度的影響

因在氧化反應中，不同的溫度對反應快慢有較大影響，且溫度也影響到原料和產物的活性，可能影響到產品收率，因此，考察在氧化反應時，反應溫度對整個工藝的影響是否至關重要，在氮氣保護下，分別選擇0，10，15，20，30℃四個溫度點進行考察，其他操作條件不變，結果見表2。

從表2可看出：雖然溫度升高，可以加快反應進程，縮短反應時間，但收率明顯下降，因此氧化反應溫度在15℃，效率是最高的。

表2 反應溫度的影響

2.3 反應酸堿度的影響

在氧化反應中，酸性越強則氯酸鈉氧化能力越強，但可能反應副產物也增加，因此，合適的酸性條件是很重要的。

表3 反應酸堿度的影響

實驗結果分析：酸性過強，可能導致副反應過多，收率降低；酸性過弱，反應時間延長，收率和含量也無明顯變化。綜合考慮，最佳反應pH值為5左右。

2.4 雙氧水用量的影響

表4 雙氧水用量的影響

雙氧水的主要作用是調節催化劑碘的使用量，不同的量生成的催化劑的量不同，對反應的影響也不同，結果見表4。

實驗數據分析：雙氧水的量最終直接影響催化劑碘的用量和濃度，不同的量催化效果不一樣，因此，合適的物料配比是非常重要的。綜合考慮：雙氧水用量為4 mL。

3 結論

(1)用氯酸鈉作為氧化劑，以碘化鉀、雙氧水代替碘作為催化劑，以β-胡蘿卜素為原料一步氧化法生產角黃素是切實可行的。

(2)通過工藝優化，β-胡蘿卜素一步氧化法合成角黃素的最佳工藝條件為：在惰性氣氛下，以氯酸鈉作為氧化劑，氧化反應溫度控制在15℃，pH值在5左右下反應3 h，得到的角黃素收率和含量是最優的。