單核細胞與淋巴細胞比值對神經膠質瘤臨床預后及異檸檬酸脫氫酶基因1突變的影響

張立志　劉平　吉慧軍

[摘要]目的 探討單核細胞與淋巴細胞比值（MLR）對膠質瘤患者臨床預后的影響及與異檸檬酸脫氫酶基因1（IDH1）突變的關系。方法 回顧性分析2006年8月～2015年11月于我院腦外科行手術治療的80例神經膠質瘤患者的資料。MLR最佳臨床分界值采用ROC曲線確定，最佳臨床分界值為0.21，并依此分為MLR<0.21組（n=37）和MLR≥0.21組（n=43）。術后生存情況考察采用Kaplan-Meier和Log-Rank法，臨床預后因素采用COX比例風險模型來分析，IDH1突變應用免疫組織化學方法進行檢測。結果 MLR是神經膠質瘤的獨立預后因素。MLR<0.21組的術后中位生存時間（Overall survival，OS）為57.07個月；MLR≥0.21組的術后中位OS為48.73個月，兩組的術后中位OS比較，差異有統計學意義（P<0.05）。IDH1發生突變的MLR<0.21組患者的中位OS明顯長于MLR≥0.21組及IDH1未發生突變患者，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 MLR具有簡單實用、非侵襲性、可重復性強等特點，對神經膠質瘤患者的預后有較好的預測作用。

[關鍵詞]單核細胞與淋巴細胞比值；神經膠質瘤；異檸檬酸脫氫酶基因1；預后；總生存時間

[中圖分類號] R730.264 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）6（c）-0021-05

[Abstract]Objective To investigate the potential prognostic significance of monocyte to lymphocyte ratio （MLR） in patients with glioma and its relationship with isocitrate dehydrogenase 1 （IDH1） mutation.Methods Data of 80 patients with glioma who underwent surgery in our hospital from August 2006 to November 2015 were retrospectively analyzed.

The receiver operating characteristic curve （ROC） was used to evaluate the optimal cutoff value of MLR，and based on the optimal cutoff value，which was 0.21，to divide into MLR<0.21 group （n=37） and MLR≥0.21 group （n=43）.The survival time was analyzed by Kaplan-Meier and Log-Rank methods.The Cox′s proportional hazards regression model was used to evaluate the independent prognostic factors，and used the immunohistochemistry method to detect the IDH1 mutation.Results MLR was the independent prognostic factors in glioma.The postoperative median overall survival （OS） of patients with MLR<0.21 group was 57.07 months，and the median OS of patients with MLR≥0.21 group was 48.73 months.The difference of postoperative median OS between the two groups was statistically significant （P<0.05）.The median OS of patients with MLR<0.21 with IDH1 mutation was significantly longer than that of patients with MLR≥0.21 and IDH1 without mutation，the differences were statistically significant （P<0.05）.Conclusion MLR is simple and convenient，noninvasive，reproducible，and it is a good predictor of prognosis in patients with glioma.

[Key words]Monocyte to lymphocyte ratio；Glioma；Isocitrate dehydrogenase 1；Prognosis；Overall survival

膠質瘤是最常見的中樞神經系統腫瘤之一，起源于神經間質細胞，占顱內惡性腫瘤的40%～50%[1-2]。近年來神經膠質瘤呈逐年遞增趨勢，神經膠質瘤的治愈率低，具有高發病率和復發率[3-4]。隨著醫療技術和影像學的發展，已有多種方法應用于神經膠質瘤的治療，但膠質瘤患者術后的生存時間仍未有明顯改善[5]。多項研究表明，炎癥和腫瘤的關系密切[6]。炎性細胞可影響腫瘤的增殖分化、侵襲凋亡等過程，是腫瘤微環境的一部分[7-9]。臨床研究證實，炎性反應標志物與腫瘤的臨床預后有關[10-12]。單核細胞與淋巴細胞比值（Monocyte to lymphocyte ratio，MLR）與神經膠質瘤的相關研究并不多見[13]，膠質瘤中異檸檬酸脫氫酶基因1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）是神經膠質瘤中常見的突變基因，其突變對神經膠質瘤患者的病理起著一定的改變作用，并進一步影響神經膠質瘤的診治過程[14]。因此，本研究回顧性分析在我院腦外科行手術治療的80例神經膠質瘤患者的資料，探討單核細胞與淋巴細胞比值對神經膠質瘤臨床預后及異檸檬酸脫氫酶基因1突變的影響，以期為神經膠質瘤的臨床診斷和綜合治療提供一定參考，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2006年8月～2015年11月于我院腦外科行手術治療且經病理確診的80例神經膠質瘤患者的資料。其中男49例，女31例；年齡1～82歲，平均（36.8±2.5）歲；KPS評分30～90分，平均（70±15）分。MLR最佳臨床分界值采用ROC曲線確定，其最佳分界值為0.21，并依此分為MLR<0.21組（n=37）和MLR≥0.21組（n=43）。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

1.2方法

治療前，所有患者采集入院次日晨起空腹外周靜脈血。外周靜脈血單核細胞與淋巴細胞比值定義為MLR，使用XE-2100血液分析儀（Sysmex Kobe Japan）分析血液樣本，應用免疫組化檢測IDH1，其結果由兩位高年資醫師進行判讀。

1.3隨訪情況

所有患者術后均進行隨訪，主要包括門診和電話兩種方式。主要包括腫瘤標志物、血液學檢查、胸片或CT等影像學檢查等。術后第1天開始直至最后1次隨訪或死亡的時間即為總生存時間（overall survival，OS）。

1.4統計學方法

采用SPSS 19.0和GraphPad Prism 5統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；等級資料采用秩和檢驗；術后生存情況采用Kaplan-Meier法和Log-Rank法進行分析；單因素和多因素分析采用COX回歸模型方法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 MLR<0.21組與MLR≥0.21組各項指標的比較

常規計算各類血液學細胞的中位值，分別為白細胞6.15×109/L、血紅蛋白136×109/L、中性粒細胞3.80×109/L、單核細胞0.40×109/L、血小板223×109/L、淋巴細胞2.00×109/L。中性粒細胞-淋巴細胞比值（NLR）最佳臨界值為1.81，血小板-淋巴細胞比值（PLR）最佳臨界值為115。

結果提示，兩組在單核細胞、淋巴細胞、NLR、PLR等方面比較，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.2 MLR<0.21組與MLR≥0.21組術后生存情況的比較

MLR<0.21組的術后中位OS為57.07個月，MLR≥0.21組的術后中位OS為48.73個月。兩組的術后OS經Log-Rank法分析比較，差異有統計學意義（P=0.011<0.05）（圖1）。

2.3患者OS獨立預后因素的單因素及多因素分析

應用COX回歸模型方法行單因素和多因素分析，年齡、手術方式、WHO分級、單核細胞、MLR、IDH1突變是OS的獨立預后因素（P<0.05）（表3）。

2.4患者MLR與IDH1突變的關系

為深入分析和探討MLR與IDH1突變的關系，行亞組分析。IDH1未發生突變，MLR<0.21組的中位OS為50.49個月，MLR≥0.21組的中位OS為36.93個月，兩組的中位OS比較，差異有統計學意義（P<0.05）。IDH1發生突變，MLR<0.21組的中位OS為63.10個月，MLR≥0.21組的中位OS為56.76個月，兩組的中位OS比較，差異有統計學意義（P<0.05）。IDH1發生突變的MLR<0.21組患者的中位OS明顯長于MLR≥0.21組及IDH1未發生突變患者，差異有統計學意義（P<0.05）。

3討論

神經膠質瘤起源于神經間質細胞，呈侵襲性生長，手術難以將腫瘤組織切凈，術后復發率高[15]。目前膠質瘤仍以手術治療為主，術后輔助放化療等綜合治療，因血-腦脊液屏障對化療藥物的阻擋作用和對放療的敏感性不強，患者的臨床預后仍不盡人意[16]。炎性細胞對腫瘤的發生、發展及轉移等方面起著一定的作用[17-18]。惡性腫瘤的臨床預后和炎性細胞間免疫反應兩者之間的關系密切，可用于預測惡性腫瘤的預后[19-21]。MLR是單核細胞和淋巴細胞兩者之間的比值，在多種惡性腫瘤中均有研究，可作為惡性腫瘤的預后因素[22-23]。有研究表明，突變型IDH1基因神經膠質瘤患者相對野生型神經膠質瘤患者而言，有著更好的臨床預后[24]。因此，深入研究MLR對神經膠質瘤的臨床預后有著重要的意義。

本研究結果提示，MLR是神經膠質瘤的獨立預后因素，最佳臨床分界值為0.21。MLR<0.21組的術后中位生存時間（Overall survival，OS）為57.07個月；MLR≥0.21組的術后中位OS為48.73個月，兩組的術后中位OS比較，差異有統計學意義（P<0.05）。IDH1發生突變的MLR<0.21組患者的中位OS明顯長于MLR≥0.21組及IDH1未發生突變患者，差異有統計學意義（P<0.05）。

綜上所述，MLR是神經膠質瘤的獨立預后因素，具有簡單實用、非侵襲性、重復性強等特點，IDH1發生突變的MLR<0.21組神經膠質瘤患者有著較好的臨床預后。

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（收稿日期：2018-01-23 本文編輯：孟慶卿）