趙 帥 呂文清 陳 燁

心臟手術患者約10%～20%發生圍手術期大出血和相關并發癥[1]，一旦出血不僅輸血需求及費用提高，發病率和病死亡率也相應增加[2-3]；尤其是抗血小板藥物的廣泛使用，伴血小板功能障礙的心臟手術患者增多，出血風險隨之提高。眾所周知，止血塊強度80%取決于血小板，因此血小板功能正常對凝血和止血至關重要。近年應用血小板功能檢查(platelet function test, PFT)分析心臟手術患者圍手術期出血原因或預測術后出血的研究逐漸引起人們的重視，本文對其在心臟手術中應用的最新進展進行綜述。

1.血小板功能與心臟手術出血

出血是心臟手術中的一個重要難題，原因有手術因素或止血功能受損或兩者兼之[4]。手術因素包括手術時血管與組織損傷、肝素抗凝、體外循環機器(cardiopulmonary bypass machine，CPB)的使用等。CPB由于血液直接與機器管路表面接觸，激活凝血途徑；引發廣泛全身炎癥反應；誘導血小板活化、血小板表面纖維蛋白原受體(Glycoprotein IIb/IIIa，GPIIb/IIIa)和von Willebrand受體丟失；因機器消耗、肝素應用誘導的免疫損失及裝置補充液的血液稀釋而引起的血小板減少。近年另一個重要因素是抗血栓藥物(血小板抑制劑和抗凝藥物)所致的止血功能受損。抗血栓藥物預防缺血性事件的同時止血功能也受損,手術的出血風險相應增加。此外患者高齡、低BMI、低纖維蛋白原、腎功能受損等自身因素均為出血危險因素。

心臟手術后出血量一般為400～700mL，大出血發生率約5%～15%，其中2%～8%患者需要再次探查，并與發病率和病死率的增加密切相關[5]。Ranucci等[6]分析15 000余例心臟手術患者，發現術中大出血后出現腦卒中，圍手術期心肌梗死，急性腎損傷，膿毒癥概率增加，死亡率增加(2.6%～12.8%)。治療出血的主要措施是輸血，研究顯示[3]血制品輸注，特別是紅細胞輸注，增加短期、長期死亡率和發病率。大出血增加成人心臟手術死亡率，其原因不甚明了，可能與失血、出血時反復探查的手術創傷和輸血增加等多因素綜合作用有關。

2011 ACCF/AHA(美國心臟病基金會/美國心臟協會)[7]推薦不穩定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死患者心臟手術前氯吡格雷停藥5d和普拉格雷7d，以保證血小板功能恢復，減少出血風險。但部分患者的手術不能等待，或因缺血性事件風險而不能停藥；同時更多更新的抗血小板藥物、藥物代謝的個體間遺傳差異、患者對治療依從性不明確如無意識或神志不清等，患者術前血小板功能可能存在巨大差異，因此建立術前血小板抑制的分級對于減少手術出血具有重要的指導意義。

2.心臟手術圍手術期PFT方法

傳統光比濁法血小板聚集功能測定(light transmission aggregometry,LTA)是PFT的金標準[8]，該法耗時并需要特殊的實驗室；主要用于診斷各種先天性和后天性血小板缺陷性疾病。對于臨床心臟手術患者，更多的用于預測術中術后出血風險、分析出血原因，檢查方法必須滿足快、準確可靠、實用性強、操作簡單，因此，臨床開發了不同的床旁快速(point-of-care，POC)血小板功能全血檢測方法，研究表明，檢測結果可以預測心臟手術中的出血并發癥[9]。心臟手術中常用的快速PFT方法[10]見表1。

3.PFT在心臟手術中的應用

POC檢測在心臟手術中的應用已有30年多年，既往研究多數[11]采用血栓彈力圖，結果表明減少輸血并影響出血相關結局，對輸血具有指導意義。近年更多POC-PFT新技術應用于臨床。

術后出血原因復雜，有研究采用血小板功能快速尋找術后出血原因。Orlov等[12]發現,復溫中血小板功能障礙和魚精蛋白的處理與失血過多獨立相關。體外循環前PFT結果與出血沒有關系，血小板功能障礙最有可能是由于心肺體外循環的影響。Petricevic等[13]對101例擇期體外循環下心臟手術患者，于術前，主動脈阻斷時和魚精蛋白給藥后5～10min 3個不同時間段，應用Multiplate和 ROTEM，進行AA、ADP、TRAP誘導的血小板功能檢測，結果表明血小板功能全程受損，魚精蛋白給藥后測定值與術后胸腔引流相關性最大(AAr=0.285,P=0.004; ADPr=0.359,P=0.0002；TRAPr=0.272,P=0.006)。 Agarwal等[14]用Multiplate和TEGPM對54例心臟手術患者，進行體外循環前、后血小板的功能檢測，探討體外循環前后是否存在差異，循環后PFT能否預測術后出血。所有患者都有近期使用阿司匹林或P2Y12受體拮抗藥病史，結果表明ADP和AA誘導血小板功能從體外循環前至后明顯減少，TRAP誘導無變化，然而，體外循環后測定值和出血之間、血小板功能減少程度和出血均沒有關系；體外循環后測定可能顯示體外循環對血小板功能的影響，也可能與術后出血有關。

表1 心臟手術中常用快速血小板功能檢查

Gorlinger等[15]回顧分析3 865例心臟手術患者MEA檢查對輸血的影響，血小板輸注指征為ADP誘導血小板聚集率AUC<30、AA誘導AUC<20和TRAP誘導AUC<50，結果表明紅細胞和新鮮血漿輸注減少(凝血酶濃縮物使用增加)；血小板輸注量顯著增加(10%vs.13%,P=0.0041)，此外，大量輸血(2.5%vs. 1.3%，P=0.057)、出血再次探查(3.2%vs.1.8%，P=0.011)、復合不良事件(如靜脈血栓栓塞癥，動脈栓塞、中風和冠狀動脈移植閉塞，4.2%vs. 2.2%，P=0.0007)也減少，提示凝血因子濃縮物一線給藥與POC相結合，降低了輸血和血栓栓塞/血栓栓塞事件的發生率。Agarwal等[26]根據TEG PM、多電極分析儀檢測結果指導血小板輸注，ADP誘導的AUC<40或TEG PM抑制>60%為中度血小板功能障礙，輸注1U血小板； ADP誘導的AUC<30或TEG PM抑制>70%為重度功能障礙，輸注2U血小板，對249例5天內服用過P2Y12受體抑制劑的冠狀動脈移植術(coronary artery bypass graft surgery, CABG)患者進行術后48h血制品輸注隨機對照研究，分TEG PM、多電極分析儀、對照組三組，結果TEG PM 和多電極分析儀組較對照組輸血明顯減少；紅細胞及新鮮血漿輸注均減少，血小板輸注沒有增加，但血小板功能檢測組患者血小板輸注人數顯著增加(分別為(71.9%，65.5%，45.5%，P=0.01)。三組術后4h出血量分別為(250vs. 325vs. 500 mL,P<0.001)、12h分別為(600vs. 600vs. 780mL,P<0.001)，再次開胸手術 (3.3%vs.7.0%vs. 20%，P=0.007)。結果說明術前使用PFT指導輸血，可減少術后前2d紅細胞和新鮮血漿輸注、術后失血及再次開胸。但血小板輸注患者明顯增加，推測多數患者仍有P2Y12受體抑制劑作用殘存，存在血小板功能障礙，所以血小板輸注增加，而如果不知道血小板功能異常(未檢測)的情況下，血小板輸注相對較少。眾多研究表明快速PFT對優化心臟手術患者輸血治療具有指導意義。

近年更多的研究關注術前PFT對心臟手術術后出血的預測價值。Corte等[17]采用多電極分析儀對226例體外循環CABG患者術前進行ADP和AA誘導的聚集檢查，該中心常規術前不停用ASA、P2Y12抑制劑至少停藥72h，最好5天。根據術前氯吡格雷/替格瑞洛不同停藥時間(0～3d或>4d)，比較阿司匹林+氯吡格雷(ASA+C)，或阿司匹林+加替格瑞洛(ASA+T)術后6h、12h、24h的出血量與血小板聚集的關系，結果表明，術后6hASA+C組出血為335mL，ASA+T 組為300mL(P=0.21)兩組術后失血量沒有顯著差異，停藥時間較長患者中，兩組ADP誘導的血小板功能正常者比率均更高，但僅ASA+T組在所有3個時間點失血量明顯減少，ADP誘導血小板功能恢復正常的患者中，術后6 h出血(>450mL)明顯減少。ASA+T 患者ADP誘導的血小板聚集檢查結果與失血量顯著相關(如：6 h，r=-0.6，P<0.001)。在多變量分析中，ASA+T組ADP的測試結果及ASA+C組AA檢測是術后出血的預測因子。研究表明，PFT有助于雙聯抗血小板治療患者CABG術后出血的預測。Bogdanic等[18]對66例行CABG，30例瓣膜修復或置換術(非CABG)患者，采用PFA-100測定CT預測術后出血和輸血，于魚精蛋白使用15min后，測定患者膠原/ADP、膠原/ cEPI誘導的CT，同時記錄術后失血量、血制品輸注量。結果顯示:CABG組ADP的CT >118s和<118s患者24 h出血量[(847 ± 493)vs.(486 ± 317)mL，P=0.001]和25～48 h出血量[(423 ± 271)vs. (257 ± 163)mL，P=0.003]差異有統計學意義，術后48h新鮮冰凍血漿[(1.5±2.4)vs.(0.4±1.3)U,P=0.015]，血小板[(5.1±5.6)vs.(0.8±2.6)U,P<0.001]和紅細胞[(2.5±2.2)vs.(1.0±1.5)U,P=0.002)輸注量顯著差異，在非CABG患者， ADP和cEPI誘導的 CT與術后出血量和輸血量無明顯差別。結果說明CABG魚精蛋白給藥后15min的ADP-CT可以預測患者術后出血以及新鮮血漿，血小板和紅細胞輸血需求，準確判斷輸血高危患者將改變術后患者的治療措施。基于術后PFA-100檢查的預測模型可能有助于心臟手術后指導血液成分治療，減少過多血制品輸注潛在的不良影響。

Plicner等[19]對服用阿司匹林和氯吡格雷患者術前氯吡格雷停藥5d，對照患者單用阿司匹林進行比較，以評估服用氯吡格雷CABG患者術前血小板聚集和術后出血的關系。術前ADP誘導血小板聚集率≥50%定義為血小板活性較好。結果：聚集率≥50% 29例，與<50 %的23例患者比較，胸腔管引流量較少和開胸手術較少。紅細胞、血小板濃縮物和新鮮冰凍血漿的輸注率較低。聚集率≥50%患者與對照組在術后引流、輸血和再開胸沒有明顯差異。圍手術期血栓栓塞事件的發生率和死亡各組間沒有差異。多因素Logistic回歸分析顯示聚集率<50%為再開胸的唯一預測因子 (OR=2.94,P=0.029)。結果提示術前氯吡格雷停藥即使<5d，如ADP誘導的血小板聚集≥50%，其出血風險與接受阿司匹林單藥治療患者類似，ADP誘導的血小板活性降低可預測雙重抗血小板治療CABG患者術后出血。

2005年胸外科醫師學會(society of thoracic surgeons，STS)發布指南[20]，對接收P2Y12抑制劑抗血小板藥物治療患者手術前推薦“5-7d的洗脫期”以減少出血和血制品使用，但患者在ICU的住院時間延長；2012年[21]STS基于循證醫學證據，指南支持接受血小板抑制劑治療患者的個體化手術治療，推薦運用PFT指導接受波立維等血小板抑制劑患者CABG和瓣膜置換術術前的手術時機選擇。Bobbitt等[22]比較術前監測血小板抑制的指南執行前或后1年內接收P2Y12抑制劑治療患者心臟術前、術后住院天數，血小板和其他血液制品的使用以及住院費用。結果表明，采用PFT指導手術時機的患者組，術前住院時間從平均5天降至平均4.4d，每例平均減少0.9d，血小板輸注平均降低25%，其他血液制品使用無差異。證實PFT指導選擇手術時機，減少了術前住院天數及血小板輸注，降低成本，并可能減輕了患者的壓力。

Mahla等[23]前瞻性研究180例急診心臟手術，根據氯吡格雷負荷劑量8～24h后TEG PM PFT結果安排手術時間，患者被分為三組。高反應性MA(ADP) >50 mm,安排1d內手術，中等反應性35～50 mm，3～5d內手術。低反應性<35 mm患者5d以后手術，與未服用氯吡格雷組比較，胸腔導管引流與紅細胞輸注量沒有顯著性差異。結論，TEG PM可以用于指導手術安排，防止那些具有較高血小板反應性治療等待時間長和防止那些低反應性失血過多。每例平均等待時間2.7d。結果說明基于術前PFT確定氯吡格雷治療患者的CABG手術等待時間比指南推薦的縮短約50%。

4.結論與展望

關于血小板功能檢測在心臟手術圍手術期的實用性現有指南觀點尚不統一，2007年[24]權威雜志發表PFT監測抗血小板治療，結論是不推薦。2012的胸外科醫生協會報告中說明POC有助于控制輸血，給予IIB級推薦。心臟手術術前抗血小板治療專家共識[21]一致認為血小板對ADP反應的檢測決定了CABG相關出血，POC-PFT與CABG相關圍手術期出血減少有關；也指出血小板反應性與出血風險的關系尚不完全清楚，源于血小板反應性定義不一致難以統一估算血小板的輸注數量，建議在CABG進一步擴大研究。Tantry等[25]試圖尋求關于血小板治療反應性定義的共識，提出了“治療窗”的概念，推薦VerifyNow PRU <85，MEA ADP AUC <19，TEG MP，ADP <31，定義為低血小板反應性，預示是出血風險。這些基線值是基于1或2個研究，缺乏大的研究，仍需大規模研究驗證。美國輸血協會最近出臺了以循證醫學為依據的血小板輸注指南，體外循環復蘇患者有血小板功能障礙的證據，弱推薦血小板輸注[30]。

盡管如此，已有研究表明心臟手術患者圍手術期PFT，對于術后出血預測、出血原因分析、血制品輸注管理、及術前手術時機選擇，縮短術前住院時間及降低住院費用等具有實際的指導意義。POC-PFT在心臟外科手術出血管理中，正在成為標準用法，但仍需要大型臨床研究進一步證實。未來各種POC-PFT檢測儀和LTA檢測結果一致，并能精確、準確測定血小板的反應性，這對臨床確定血小板反應性與臨床相關臨界值至關重要。對于出血和血栓形成高危患者，PFT可能是外科個體化治療及手術時機選擇的一個有價值手段，從而提高療效。