地方性氟中毒病情與相關化學元素關系的研究進展

黃開蓮?┩醢參? 宋志忠

【摘 要】

近年來研究發現氟不是決定地方性氟中毒發病或病情程度的唯一因素，還有其它一些發病條件和影響因素參與作用，其中值得重視的就是元素之間的相互作用。本文就除氟元素以外其他與地氟病病情相關的主要化學元素的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】 地方性氟中毒；病情；化學元素；現狀

【中圖分類號】R446.1 【文獻標志碼】

A 【文章編號】1005-0019（2018）16-293-01

地方性氟中毒（endemic fluorosis）簡稱地氟病，是在特定的地理環境中發生的一種地球化學性疾病，它是在自然條件下，人們長期生活在高氟環境中，主要通過飲水、空氣或食物等介質，攝入過量的氟而導致的全身慢性蓄積性中毒[1]。臨床上主要表現為氟斑牙和氟骨癥。地氟病病因清楚，防治措施主要是通過改水降氟、改爐改灶及飲用低氟磚茶等措施減少人體攝氟量。近年來，隨著各種防治措施的實施，氟斑牙和氟骨病情顯著下降，很多病區已達到消除或者控制水平。但是，仍有部分病區病情下降緩慢甚至出現輕病區擴大的現象[2]，同時，這些地區往往也存在除氟以外的多種其他化學元素含量的異常分布[3]。提示地氟病的發生或病情可能與某些化學元素之間的相互作用有一定關系[4]。本文就除氟元素以外其他與地氟病病情相關的主要化學元素的研究進展進行綜述。

1 砷

關于氟砷聯合作用的研究最早開始于1985年[5]。目前，關于氟砷聯合作用的研究已從流行病學和動物實驗研究發展到細胞及分子水平上的研究，這些研究結果不太一致：李達圣[6]等研究發現砷可減少氟的吸收；曾奇兵[7]等研究顯示氟砷交互作用極其復雜，它并不是簡單的相加、協同或拮抗，而是與體內的氟、砷暴露水平密切相關；楊海霞等通過動物實驗發現氟砷對骨的生長發育無明顯聯合作用；謝英志等實驗發現氟、砷均對骨的生長發育產生影響，但兩種元素同時暴露是否產生協同或者拮抗作用并不清楚；楊德山等研究發現砷能抑制氟暴露對大鼠破骨細胞骨吸收功能的促進作用，氟砷之間的交互作用主要表現為拮抗作用。朱玉鵬等通過動物實驗發現氟砷聯合染毒組仔鼠空間及記憶能力降低較氟、砷單獨作用更明顯，提示氟砷可能存在協同作用。各研究之間研究結果的不同，可能是由于實驗動物的種屬的不同， 暴露劑量、時間的不一致等因素造成的。關于氟砷導致機體發生毒效應的分子機制研究還不全面，而且這些分子機制在氟、砷聯合暴露致骨骼及牙齒的毒作用也不完全清楚，目前，主要集中在細胞信號傳導通路及通路相關上下游因子的相互調控作用。曾奇兵等在人群研究發現，氟砷可以通過甲狀旁腺激素/蛋白激酶A/激活蛋白-1（PHT/PKA/AP-1）信號軸影響骨的代謝，氟和砷均可影響AP-1的表達，而砷能引起c-fos的蛋白及mRNA的表達增加。鄭沖等進行大鼠實驗發現，氟砷聯合作用可使大鼠發生骨質硬化，其作用機制主要是通過影響Runx2（Runt相關轉錄因子）轉錄水平的表達從而使相關蛋白表達改變。尚未見氟砷聯合暴露對牙齒毒性相關機制的報道。

2 鈣

在元素研究方面，鈣與氟在生物學上的拮抗作用發現較早，研究數量最多，得出的結果也較一致。印度學者通過流行病學調查，發現飲水中高鈣可以減輕氟骨癥病情并且延緩發病時間[4]。國內外研究均表明低鈣高氟具有協同致病作用[16-20]，且人體與動物實驗均證實充足的膳食鈣與良好的營養狀況可降低氟毒性。低鈣高氟協同作用的機制可能是低鈣可以加強氟對堿性磷酸酶（ALP）的活性，提高血清甲狀旁腺激素（PTH）水平并增強骨組織中甲狀旁腺激素相關肽（PTHrP）的表達，從而使成骨細胞呈功能活躍狀態。因此，在地氟病病區可以通過增加膳食中鈣的攝入量，提高人群對氟的耐受，從而減輕地氟病的危害。

3 鎂

鎂與人體關系密切，機體所有器官的正常運轉都需要鎂離子的參與。鎂與地氟病的關系的研究最早是1975 年，印度學者 Rao 發現可以用蛇紋石治療氟骨癥患者。之后史曉紅等發現地氟病病區兒童血鎂含量低于對照區，兒童氟斑牙患者血鎂含量低于正常兒童；唐紅艷等通過實驗發現氟中毒患者發、尿中鎂含量均低于對照人群；王世君等通過煤氟污染的糧食喂養動情期雌鼠實驗發現經染氟處理后小鼠體內鎂含量明顯降低。以上結果均表明鎂與氟有拮抗作用，其作用機制可能是氟通過鎂結合力形成不易溶解的的氟化鎂及氟化鎂陽離子從而降低鎂吸收率，使得氟中毒病人全血中鎂含量降低。

4 鐵

鐵是人體必需的微量元素，哺乳動物血中氧的運輸和交換以及生物體內氧化還原體系都需要鐵的參與。王守英等調查發現，人體內鐵含量在燃煤型氟中毒病區明顯高于非病區；姜熙羅等通過實驗研究發現氟中毒病人發和指甲鐵含量高于對照；吉媛媛等發現氟和鐵在牙釉質中的含量與氟中毒時釉質的著色程度有關，牙中氟、鐵含量與斑釉著色程度呈正相關關系，即著色程度越深，斑釉氟、鐵含量越高；史曉紅等報道氟骨癥病人血清中鐵升高；Vieira AP等實驗發現氟中毒家兔血液結合鐵的能力下降。這些結果表明氟中毒病人由于氟的長期毒性作用使得患者體內鐵不能被有效利用從而使其蓄積量增加，其具體作用機制目前尚不清楚。

5 鋅

人體的生長發育均需要鋅的參與。1980年到1981年間，對美國德克薩斯州16個社區的2592名學生斑釉牙影響因素的研究顯示，除氟之外，水中總溶解固體和鋅含量與斑釉牙有關，這是關于鋅與地氟病有關系的最早報道。袁秀娟等通過動物實驗表明，大鼠經過染氟處理后血清鋅含量明顯低于對照；王世君等通過動物實驗發現染氟初期大鼠血鋅水平降低，隨著時間延長血鋅含量逐漸升高，且鋅含量的升高與染氟劑量呈正相關關系；何愛桃等研究發現氟中毒患者體內存在無機元素鋅代謝紊亂，體內氟含量與鋅含量呈負相關，血鋅含量隨著病情的加重逐漸降低；閆菊等通過對燃煤型氟中毒病區患者及對照進行尿氟和血鋅測定發現患者體內普遍存在缺鋅現象；趙燦通過研究顯示燃煤型氟中毒患者血鋅含量低于健康人群；以上結果表明，鋅具有抗氟作用，而體內缺鋅可能會加大患氟中毒的危險性。鋅的抗氟作用機制可能是作為金屬酶重要組成成分的鋅通過與細胞膜上類脂質中的磷酸根和蛋白中的巰基結合阻止脂質過氧化及巰基氧化，從而降低氟的毒性。

6 硒

硒是機體內一種必需的微量元素， 是重要抗氧化酶谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的必需成分。早在20世紀80年代末波蘭學者就開始研究硒與氟之間的關系，研究發現通過補硒可以增加尿氟的排出，暨硒具有抗氟作用。有實驗研究發現過量氟可導致機體抗氧化能力下降，而硒可以通過增加熱休克蛋白（HSP70）的表達減少細胞凋亡；Chen等研究表明硒可以通過增加氟中毒女性雌激素水平從而拮抗氟的毒性；陳黎明、王穎莉等通過實驗發現硒可以減輕氟中毒引起的氟斑牙癥狀，其作用機制可能是通過調控牙胚發育的信號轉導因子的表達從而促進牙胚發育；馮佩、王裕、Yang等發現一定濃度的硒通過參與保持細胞膜的穩定性和正常通透性來拮抗過量氟所導致的機體損傷；高繼萍[43]等發現適量濃度的硒可以拮抗高濃度氟誘導的NRK-25E細胞凋亡。以上研究均表明，適量的硒水平對氟中毒有拮抗作用，其作用機制可能是氟與硒在體內形成難解離的氟硒復合物從而增加尿氟的排出。

7 銅

銅是氧化還原體系中的一個極好的催化劑，是人體必需微量元素之一。關于銅與地氟病之間的關系最早是1980年Jolly 報道的，他們發現印度旁遮普水氟含量高的氟病區卻沒有發生氟骨癥，造成這種現象的原因可能與銅的攝入量高有關。近年來，崔國權等發現增加銅的攝入可以有效降低地氟病患病率；Khandare AL、Meral I等發現地氟病患者血清中銅含量低于對照區；唐紅艷[23]等研究發現患者發中銅含量低于對照區而患者尿中銅含量高于對照區；Bhargavi V等發現病區氟斑牙患病率與飲水中銅含量呈負相關；閆菊等通過生態學研究發現地氟病病情與土壤中銅的含量呈負相關關系；Zhao W等實驗發現染氟大鼠血清銅含量降低； 李學會[50]等通過動物實驗發現銅對氟中毒引起的雌鼠腺軸損傷有明顯的拮抗作用。以上結果均表明銅具有拮抗氟的作用，其主要機制可能為攝入銅使超氧化物歧化酶活性升高，從而清除氟中毒產生的組織內過多的氧自由基。

8 鋁

很早以前就有研究[4]認為氫氯化鋁在胃腸內可與食物中的氟離子結合形成難溶性的化合物然后從糞便中排出，從而抑制或減少氟在腸道的吸收，因此將鋁制劑作為氟骨癥治療藥物。然而，近年來貴州發現了氟鋁聯合中毒的患者，引起了人們對鋁安全問題的注意。之后，戴國友等發現鋁可以拮抗氟，而氟則可以促進鋁的蓄積，二者之間的關系既可以表現為協同作用又可以表現為單獨作用；李圣達等則發現在一定氟鋁比例范圍內氟鋁之間的相關作用主要表現為鋁對氟的拮抗作用；而韓麗紅等則通過動物實驗發現高氟可以促進鋁的吸收從而引起氟鋁聯合中毒；林少凱等通過動物實驗發現高鋁能加重氟中毒導致的氟骨癥的發生率。因此，我們可以認為一定濃度的鋁能拮抗氟的毒性作用，超過濃度范圍則可引起氟鋁的聯合中毒。其主要作用機制可能是氟鋁的靶器官類似，二者都可以經消化道和呼吸道進入體內，小劑量鋁可以通過抑制腸道吸收氟，增加糞氟的排泄，但氟能促進鋁在體內的蓄積，造成氟鋁聯合毒性。

9 硼

硼是骨關節中的一種必需元素，與骨軟骨的代謝合成密切相關。硼在氟骨癥患者的治療中的作用已經得到大量動物實驗和臨床研究的證明。硼與氟之間關系的研究開始于上世紀80年代，Elsair等通過多次試驗發現硼具有拮抗氟的作用，并由此提出可用硼來治療和預防氟中毒的設想。我國學者在此基礎上， 通過臨床試驗發現用硼治療氟骨癥患者可以明顯減輕患者的臨床癥狀和體征；許鵬[57]等通過動物實驗發現硼可以在一定程度上預防氟中毒骨損害的發生；湯曄[58]等通過實驗發現硼能有效降低氟的毒性作用從而減輕大鼠氟斑牙的發生率；陶洪[59]等研究發現硼能有效預防小鼠氟斑牙的發生，是很好的抗氟元素。硼拮抗氟毒性的機理可能是在體內硼與氟形成穩定的BF4，并循著與氟同樣的動力學途徑代謝，減少體內氟負荷，達到解毒的目的。而其分子生物學機制可能是通過拮抗氟引起的增殖細胞核抗原（PCNA）、 C-myc基因表達增強表達減弱而發生作用[60]。

除以上幾種化學元素外，還有很多元素如鉬、鎘、碘、鎳、鉛、汞等都對地氟病病情存在影響，這些化學元素有的具有抗氟作用有的具有促氟作用。微量元素聯合拮抗氟是近年來的研究新領域，如曹靜祥、郭海燕等通過動物實驗發現硼硒元素聯合作用減輕氟斑牙的程度優于這兩種元素的單獨作用；還有研究發現硒鋅、硒碘、硼鋅等均具有聯合抗氟作用。但到目前為止，這些元素在人體內的單獨及聯合作用機制、劑量范圍等還不是很清楚。需要進行進一步的研究，以便更好的防治地方性氟中毒。

參考文獻

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