中成藥口服治療小兒輪狀病毒腸炎隨機(jī)對照試驗的系統(tǒng)評價

徐萬超， 薛征， 劉亞尊， 宋辰斐

小兒秋季腹瀉又稱小兒輪狀病毒性腸炎，多發(fā)生于6～24個月的嬰幼兒，腹瀉同時常伴發(fā)脫水、酸中毒及電解質(zhì)紊亂等癥狀[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療小兒輪狀病毒腸炎多采用補(bǔ)液、口服腸道微生物制劑、腸黏膜保護(hù)劑等對癥治療，同時可加用中成藥物口服或靜脈給藥進(jìn)行干預(yù)，目前中成藥口服治療小兒輪狀病毒腸炎的臨床研究文獻(xiàn)較多。

小兒秋季腹瀉在中醫(yī)兒科學(xué)中歸于“小兒泄瀉病”范疇，泄瀉病機(jī)在于“脾胃受損，升降失司，水谷不分，混雜而下”[2]。中成藥指以中藥材為原料，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，按規(guī)定的處方和制法大量生產(chǎn)，具有特定的名稱，并標(biāo)明功能主治、用法用量和規(guī)格的藥品[3]。中成藥口服味道好，且療效穩(wěn)定，方便攜帶，具有簡、便、廉、驗的優(yōu)點(diǎn)。但本研究基于中成藥口服治療小兒輪狀病毒腸炎的臨床隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)，對其療效進(jìn)行系統(tǒng)評價，為臨床治療提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫；外文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫主要來源于Pubmed、COCHRANE圖書館、Clinical Trial。中文檢索詞為“小兒腹瀉”“秋季腹瀉”“輪狀病毒性腸炎”“中成藥”及藥品名稱；英文檢索詞為“Children diarrhea” “autumn diarrhea”“rotavirus enteritis”“proprietary Chinese medicine”，檢索途徑主要為篇名或摘要，檢索以上詞條后，選取藥品名，再檢索相關(guān)的臨床文獻(xiàn)、藥理研究文獻(xiàn)等相關(guān)文獻(xiàn)，對于同一單位、同一時間的文獻(xiàn)以及同一作者署名的文章內(nèi)容重復(fù)的研究和報道，則選擇一篇納入為目標(biāo)文獻(xiàn)。檢索時間為數(shù)據(jù)庫1992年1月1日至2016年12月31日的文獻(xiàn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《諸福棠實用兒科學(xué)》第7版中輪狀病毒腸炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合輪狀病毒腸炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)中成藥口服治療小兒秋季腹瀉的臨床隨機(jī)對照試驗；(3)干預(yù)措施，試驗組單用中成藥口服或在對照組基礎(chǔ)上加用中成藥口服，對照組為對癥治療，如補(bǔ)液支持、調(diào)節(jié)腸道菌群、抗病毒等治療；(4)提供治療總有效率臨床指標(biāo)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)其他臨床療效指標(biāo)的文獻(xiàn)；(2)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(3)觀察性研究；(4)非中成藥口服的藥物試驗；(5)資料無法提取的文獻(xiàn)；(6)存在其他較混亂的文獻(xiàn)。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)顯效:治療72 h內(nèi)糞便性狀及次數(shù)恢復(fù)正常,全身癥狀消失；(2)有效:治療72 h糞便性狀及次數(shù)明顯好轉(zhuǎn),全身癥狀明顯改善；(3)無效:治療72 h糞便性狀、次數(shù)及全身癥狀均無好轉(zhuǎn)甚至惡化[5]。或其他如《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]等診療標(biāo)準(zhǔn)，均以糞便性狀及大便次數(shù)為判定標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評價 運(yùn)用Endnote X7進(jìn)行文獻(xiàn)管理，Excel提取文獻(xiàn)資料，資料提取包括：(1)來源數(shù)據(jù)庫、發(fā)表年份、第一作者姓名及單位；(2)隨機(jī)分配方法；(3)干預(yù)措施及對照組相關(guān)干預(yù)；(4)治療病例總數(shù)和有效病例數(shù)。根據(jù)上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩名評價者獨(dú)立篩選有關(guān)文獻(xiàn)，排除無關(guān)文獻(xiàn)后合并，若意見不統(tǒng)一由第三方參與共同討論。按照RevMan 5.3 handbook推薦使用的文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)：(1)序列的產(chǎn)生方式；(2)分配是否隱藏；(3)是否對受試者、研究人員施加盲法；(4)是否對不完全結(jié)局資料進(jìn)行評價；(5)選擇性報告是否被報道；(6)其他偏倚的來源。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件對文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計分析。對二分類變量數(shù)據(jù)分析采用比值比(OR)；連續(xù)性變量數(shù)據(jù)分析采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，均為95%可信區(qū)間(CI)表示。各分析結(jié)果采用χ2檢驗其異質(zhì)性，若異質(zhì)性結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，若有統(tǒng)計學(xué)意義(P≤0.05，I2≥50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。運(yùn)用“漏斗圖”分析是否存在偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 首次檢索文獻(xiàn)并合并重復(fù)文獻(xiàn)后，共計575篇，均為中文文獻(xiàn)，英文數(shù)據(jù)庫中未檢索出相關(guān)文章，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫共檢索出439篇，維普數(shù)據(jù)庫91篇，萬方數(shù)據(jù)庫45篇。經(jīng)閱讀題目和摘要初篩共98篇，經(jīng)閱讀全文后篩選出17篇[7-23]，納入統(tǒng)計分析，病例數(shù)共1 990例。

2.2 納入研究的基本特征 本研究共納入17篇文獻(xiàn)，全部為臨床隨機(jī)對照試驗，治療組人數(shù)為1 043例，對照組人數(shù)947例，共1 990例，均報道了治療有效率，部分報道了輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率、止瀉時間，所有納入研究基本特征，見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究質(zhì)量評價 17篇納入文獻(xiàn)中，均存在不同程度的方法學(xué)問題。3篇報道了采用隨機(jī)數(shù)字表法分配，7篇文章雖描述隨機(jī)分配，但并未寫明方法，另7篇雖然描述隨機(jī)分配，但治療組與對照組病例數(shù)數(shù)量不等；17篇未提及分配隱藏，未提及盲法；未確定是否有不完全結(jié)局的數(shù)據(jù)和報道，因描述內(nèi)容不全，其他偏倚風(fēng)險難以評價。見圖1、2。

2.4 中成藥口服治療小兒秋季腹瀉的療效與安全性的分析 共納入17篇文獻(xiàn)，共1 990例患兒。由于干預(yù)措施不同，文獻(xiàn)存在方法學(xué)問題，文獻(xiàn)質(zhì)量不高，故研究不進(jìn)行定量的合并分析，運(yùn)用描述性分析，選用OR、WMD、CI作為描述指標(biāo)。

圖1 研究質(zhì)量總體評價

2.4.1 治療有效率分析 共納入的17篇文獻(xiàn)[7-23]，均報道了治療有效率，樂才文等[7]觀察了小兒腹瀉合劑與液體療法合用治療小兒秋季腹瀉，其對照組治療為蒙脫石散與液體療法，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.75(0.94，23.98)]，其余16篇文獻(xiàn)結(jié)果均與之相似。見圖3。

圖2 單個研究質(zhì)量評價

2.4.2 治療病毒轉(zhuǎn)陰率比較 有3篇文獻(xiàn)[7，15，16]報道了病毒轉(zhuǎn)陰率，朱艷萍等[16]將健脾止瀉寧+液體療法作為觀察組，蒙脫石散+液體療法作為對照組，觀察了100例的輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率，結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.85(1.00，8.17)]，其余2篇文獻(xiàn)結(jié)果與之相似。見圖4。

2.4.3 止瀉時間的比較 有3篇文獻(xiàn)報道了止瀉時間，2篇文獻(xiàn)[7,15]以小時為單位描述，徐嘉輝等[15]其治療組止瀉時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-6.80(-12.00，-1.60)]，樂才文等[7]結(jié)果與之相似，見圖5；1篇文獻(xiàn)[19]以天為單位描述，未描述標(biāo)準(zhǔn)差，治療組為液體療法+腸炎寧糖漿，對照組為液體療法+微生物制劑，經(jīng)治療治療組止瀉平均時間為2.7 d，對照組為4.2 d。

2.4.4 安全性分析 9篇文獻(xiàn)[7,9,11-13,16,18,19,21]描述了不良反應(yīng)的結(jié)果，均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，另外8篇未描述，說明中成藥口服治療小兒秋季腹瀉安全性較高。

3 討論

中醫(yī)學(xué)對小兒泄瀉病有著較為深刻的認(rèn)識，《景岳全書》中寫到：“泄瀉之本，無不由脾胃……若飲食不節(jié)，起居不時，以致脾胃受傷，則水反為濕，谷反為滯，精華之氣，不能輸化，乃至合物下降，而泄利作矣。”小兒輪狀病毒腸炎屬小兒秋季腹瀉，因小兒“脾常不足”，又內(nèi)蘊(yùn)“伏暑”，至秋季乃發(fā)，其病機(jī)為濕邪阻于中焦，致脾虛不運(yùn)水濕[23]，疾病初期辨證為濕熱瀉，且隨疾病病程，秋季腹瀉其證也會不斷改變，所以，中成藥的運(yùn)用也應(yīng)辨證論治。目前60%以上中成藥在西醫(yī)醫(yī)院使用，西醫(yī)醫(yī)院運(yùn)用中成藥常缺乏對藥物全面了解，僅僅對癥下藥[24]。因此，中成藥使用的標(biāo)準(zhǔn)化制定也迫在眉睫。

圖3 中成藥口服治療小兒秋季腹瀉有效率的分析結(jié)果

圖4 中成藥口服治療小兒秋季腹瀉輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率的分析結(jié)果

圖5 中成藥口服治療小兒秋季腹瀉止瀉時間的分析結(jié)果

結(jié)果分析顯示，在治療小兒秋季腹瀉時，在常規(guī)補(bǔ)液支持、對癥治療的基礎(chǔ)上，運(yùn)用中成藥口服治療，治療有效率有提高，但由于證據(jù)文獻(xiàn)數(shù)量不足，其輪狀病毒的轉(zhuǎn)陰率和止瀉時間的改善尚不明確。納入文獻(xiàn)干預(yù)方法不完全相同，大部分納入文獻(xiàn)對于輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率、止瀉時間等指標(biāo)描述尚未全面，不良反應(yīng)的描述也不完善。納入的文獻(xiàn)在偏倚評價中盲法、隨機(jī)分配方式、不完全結(jié)局的數(shù)據(jù)和報道、其他偏倚風(fēng)險等描述不全，說明納入文獻(xiàn)存在一定程度的偏倚風(fēng)險，同時未能找到中成藥治療小兒秋季腹瀉的更高質(zhì)量的文獻(xiàn)，說明此類文章的質(zhì)量亟待提高。

綜上所述，中成藥口服治療小兒秋季腹瀉具有一定的療效，在運(yùn)用中成藥時也應(yīng)注意四診合參、辨證論治，能將藥物療效發(fā)揮到最優(yōu)。未來在中成藥治療小兒秋季腹瀉文獻(xiàn)中，需要更多高質(zhì)量、高標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)容數(shù)據(jù)描述詳盡的證據(jù)文獻(xiàn)發(fā)表，提供臨床治療參考。