P-Gemox方案與P-GDP方案治療NK/T細胞淋巴瘤的療效比較

王杰松 楊 瑜 何鴻鳴 林劍揚 鄭艷彬 吳 暉 陳道光 陳 英 陳寧斌 鄒思平 陳秀容 王 暢

作為非霍奇金淋巴瘤的特殊類型，結外NK/T細胞淋巴瘤主要分布于亞洲及部分南美地區，具有明顯的種族及地區特異性。世界衛生組織(World Health Organization，WHO)于2001年將本病劃為淋巴造血組織腫瘤新分類中的獨立類型，與EB病毒感染有明確相關性。雖然結外NK/T細胞淋巴瘤較為罕見，發病率低，但我國近年來檢出率呈增高趨勢，2012年的一項大宗調查顯示國內發病率為6%[1]。本病常侵犯鼻腔、鼻咽、鼻竇、喉咽、喉頭，惡性程度高，復發率、死亡率高[2]。早期結外NK/T細胞淋巴瘤對放療較敏感，但對蒽環類為主的傳統化療不敏感，對多種化療藥物耐藥，晚期預后極差[3]。美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南中推薦培門冬酶聯合Gemox方案(即P-Gemox方案)治療，由于其臨床療效、安全性較為可觀，已成為NK/T細胞淋巴瘤的一線治療方案。然而，由于本病發病率較低，難以進行大型隨機臨床對照試驗，臨床仍缺乏大規模前瞻性研究證實哪種方案更有效，目前本病的化療方案選擇仍有爭議，至今未形成標準的治療模式[4-5]。為此，本研究回顧性對比分析培門冬酶聯合Gemox方案與培門冬酶聯合GDP方案的臨床療效，以期為結外NK/T細胞淋巴瘤的臨床治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年2月至2017年10月福建省腫瘤醫院淋巴瘤頭頸部腫瘤內科收治的73例結外NK/T細胞淋巴瘤患者的臨床資料，其中35例接受培門冬酶聯合Gemox方案化療(A組)，38例接受培門冬酶聯合GDP方案化療(B組)。納入標準：①年齡≥15歲；②經淋巴結或鼻咽部腫物活檢、組織病理學檢查及免疫組織化學染色確診，NK/T細胞抗原表達(無B細胞抗原表達)，伴或不伴鄰近器官或結構受侵；③初治患者；④預估生存期≥3個月；⑤血常規，肝、腎功能，心電圖或心臟彩超檢查結果正常；⑥未合并第二腫瘤；⑦臨床各項資料完善。排除標準：①無法明確診斷；②無法耐受相關化療或存在化療禁忌；③已接受局部放療或手術治療；④已接受過其他形式的化療、放療或其他腫瘤內科相關治療；⑤嚴重的心、肺、腦、肝、腎等重要臟器功能不全；⑥治療依從性差。兩組患者性別、年齡、病變部位、結外浸潤和骨髓浸潤、Ann Arbor國際分期[6]等基線資料差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者臨床基線資料比較[例(%)]

注：A組接受培門冬酶聯合Gemox方案化療，B組接受培門冬酶聯合GDP方案化療

1.2 治療方法 早期(Ann Arbor國際分期I～Ⅱ期)患者采用放化療結合，即先誘導化療2 周期后開始放療，放療(劑量56 Gy)結束后繼續完成剩余化療，晚期(Ⅲ～Ⅳ期)患者以全身化療為主，所有患者化療均為3周1次，早期患者化療療程為6周期，晚期為8周期。A組：第1天肌內注射培門冬酶(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20090015)2 500 IU/m2；第2天靜脈滴入奧沙利鉑(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20113457)130 mg/m2+5%葡萄糖500 mL；第1、8天靜脈滴入吉西他濱(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20113285)1 000 mg/m2+生理鹽水100 mL。B組：第1天肌內注射培門冬酶2 500 IU/m2；第1、8天30 min內靜脈滴注吉西他濱1 000 mg/m2；第1～3天每天靜脈滴注順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20073652)20～25 mg/m2；第1～4天靜脈滴注地塞米松(江蘇華陽制藥有限公司，國藥準字H32020818)40 mg。化療期間所有患者均常規給予止吐藥、胃黏膜保護、護肝、營養心肌等對癥干預。

1.3 療效評價 化療4個周期后進行血常規、電解質、肝腎功能等生化檢查及CT、PET-CT等影像檢查。參考實體瘤客觀療效評價標準1.1版[7]評價化療近期療效，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、病情穩定(stability of the disease，SD)及疾病進展(disease progression，PD)，總有效率(total effective rate，RR)=(CR例數+PR例數)/總例數×100%。

1.4 安全性評估 參照腫瘤化療藥物新的不良反應評價系統-CTCAE v3.0[8]將胃腸道反應、白細胞減少、肝功能異常等藥物不良反應情況分為1～5級。

2 結果

2.1 近期療效比較 A組CR 18例、PR 10例、SD 5例、PD 2例，RR為77.14%；B組CR 21例、PR 8例、SD 6例、PD 3例，RR為76.32%，近期療效比較差異無統計學意義(χ2=0.145，P=0.704)。

2.2 不同病變特征近期療效比較 B組非鼻咽病變患者RR為66.67%，與A組的76.92%接近，差異無統計學意義(χ2=0.359，P=0.549)；B組發生結外或骨髓浸潤的患者RR為94.44%略高于A組的75.00%，Ⅲ～Ⅳ期的患者RR為86.96%略高于A組的70.00%，差異均無統計學意義(χ2=2.553、1.859，P=0.110、0.173)。詳見表2～4。

表2 兩組不同病變部位患者近期療效比較[例(%)]

注：A組接受培門冬酶聯合Gemox方案化療，B組接受培門冬酶聯合GDP方案化療；CR為完全緩解，PR為部分緩解，SD為病情穩定，PD為疾病進展

表3 兩組不同浸潤情況患者近期療效比較[例(%)]

注：A組接受培門冬酶聯合Gemox方案化療，B組接受培門冬酶聯合GDP方案化療；CR為完全緩解，PR為部分緩解，SD為病情穩定，PD為疾病進展

表4 兩組不同分期患者近期療效比較[例(%)]

注：A組接受培門冬酶聯合Gemox方案化療，B組接受培門冬酶聯合GDP方案化療；CR為完全緩解，PR為部分緩解，SD為病情穩定，PD為疾病進展

2.3 化療安全性比較 兩組患者化療期間不良反應以胃腸道反應(惡心、嘔吐、腹瀉)為主，其中B組胃腸道反應發生率為28.95%，略高于A組的17.14%，但差異無統計學意義(χ2=1.421，P=0.233)；A組、B組總不良反應率分別為37.14%、50.00%，差異無統計學意義(χ2=1.223，P=0.268)；不良反應對癥干預后均能耐受，未出現因嚴重不良反應而中斷治療者。詳見表5。

注：A組接受培門冬酶聯合Gemox方案化療，B組接受培門冬酶聯合GDP方案化療；胃腸道反應包括惡心、嘔吐、腹瀉等，骨髓抑制包括白細胞減少、血紅蛋白降低及血小板減少等，肝功能異常包括肝脾腫大、疲乏無力等

3 討論

結外NK/T細胞淋巴瘤占全部非霍奇金淋巴瘤的5%～15%，以鼻、面部中線部位的病變為特征，主要發于鼻腔，也可發于韋氏環，并侵及鼻咽、扁桃體、口咽和舌根等部位，病變可引起面部廣泛毀損及形成潰瘍[9]。患者臨床癥狀不典型，主要有鼻塞、流涕、鼻衄、吞咽困難，可伴發熱等。結外NK/T細胞淋巴瘤患者的病情進展過程不均一，部分患者可經過放化療實現治愈，而部分患者即使接受針對性化療和/或放療，病情控制仍較差，可出現早期局部或系統性復發，如發展皮膚、肝臟、胃腸道及睪丸等處的轉移，呈現高度惡性的生物學特征。但臨床一致認為盡早采取積極的綜合治療是提高臨床療效及延長生存期的必要手段[10-11]。雖然相關報道[12]已證實，結外NK/T細胞淋巴瘤患者患者對放療敏感，但單純放療的初治患者復發率較高。故放化療聯合治療仍是本病的推薦療法。

以往傳統的化療方案多為CHOP(環磷酰胺+表柔比星+長春新堿+潑尼松)，隨著臨床治療經驗的積累，該方案治療結外NK/T細胞淋巴瘤的局限逐漸凸顯，主要表現為受P-糖蛋白高表達的影響，NK/T細胞淋巴瘤對此化療方案不敏感，存在多藥耐藥[13]。隨著臨床新方案的多項研究開展，含L-天門冬酰胺酶類方案治療逐漸引起臨床的廣泛關注，被證實在包括晚期、復發或難治性NK/T細胞淋巴瘤患者中可取得可觀的療效[14]。尤其是作為L-天門冬酰胺酶的長效制劑，培門冬酶具有較低的免疫原性，無需皮試，使用更方便。培門冬酶聯合Gemox方案被認為是治療結外NK/T細胞淋巴瘤的一線方案，并列入NCCN指南，很大部分的原因與培門冬酶的作用機制有關：淋巴瘤細胞需依賴宿主供給合成生長所必要的氨基酸門冬酰胺，培門冬酶能使門冬酰胺水解，使腫瘤細胞所需的門冬酰胺維持缺乏狀態，從而起到抑制生長的作用；且這種機制不受P-糖蛋白限制[15]。培門冬酶為新型門冬酰胺酶制劑，主要用于急性淋巴細胞白血病患者一線治療，與奧沙利鉑、吉西他濱發揮協同作用，能夠抑制DNA、RNA及蛋白質的合成發揮抗腫瘤作用，不僅可獲得較好的近期治療療效，且從遠期療效來看，被證實可改善NK/T細胞淋巴瘤患者的生存結局[16]。盡管如此，由于缺乏大宗前瞻性報道，對培門冬酶聯合Gemox方案的治療效果仍存在一定質疑，且對部分患者的治療效果仍存在個體化差異。因此，探索新的安全、有效治療結外NK/T細胞淋巴瘤的方法仍然重要。

本院在結合臨床治療經驗及相關文獻報道[17-18]的基礎上對培門冬酶聯合Gemox方案進行改良，即培門冬酶聯合GDP方案。結果提示培門冬酶聯合GDP方案治療NK/T細胞淋巴瘤可取得與NCCN指南推薦的培門冬酶聯合Gemox方案接近的近期療效(RR：77.14%比76.32%)，與左文麗等[19]的觀點具有一致性，由此可認為培門冬酶聯合GDP方案治療NK/T細胞淋巴瘤具有可行性。進一步分析發現，培門冬酶聯合GDP方案治療發生結外或骨髓浸潤的患者RR略高于培門冬酶聯合Gemox方案(94.44%比75.00%)，Ⅲ～Ⅳ期的患者RR亦略高(86.96%比70.00%)，二者差異不明顯可能與樣本量較少有關，但仍可提示改良化療方案在發生結外或骨髓浸潤和晚期患者中有一定優勢，可能與GDP方案對腫瘤細胞的抑制作用更強或地塞米松的溶淋巴作用突出及部分晚期患者對此方案藥物更敏感有關，但其具體機制需進一步深入探究。安全性方面，2種方案不良反應以胃腸道反應為主，對癥干預后均能耐受，提示培門冬酶聯合GDP方案安全性可接受，值得關注的是其胃腸道反應發生率、總不良反應率略高于培門冬酶聯合Gemox方案，還需引起關注，建議在應用此方案過程中可采取措施預防或減輕不良反應尤其是胃腸道反應。總之，與培門冬酶聯合Gemox方案相比，培門冬酶聯合GDP方案治療NK/T細胞淋巴瘤同樣可取得滿意的近期臨床療效，鑒于本研究患者多數仍在隨訪中，改良方案對預后的影響仍需后期補充論證。