探究醫藥巨頭諾華“神藥”歷程

最近“大火”的一部電影《我不是藥神》帶火了一種治療慢粒白血病的特效藥——格列衛。這是一種怎樣的藥呢，它成功地把致命的慢粒白血病變成了一種僅需規范服藥即可控制病情的慢性病。而這個藥在2002年被賣到了2萬多元，一年的治療費用在25萬左右。這也是電影中陸勇為什么鋌而走險從印度代購仿制藥的一個背景。

這被人稱為救命神藥的背后就是世界三大跨華企業之一的諾華制藥。諾華制藥是世界排名第二的藥企，而在60年前，諾華的前身還是一家化工企業，汽巴-嘉基和山德士分別成立于1859年和1886年，主要生產染料、化工品和藥品。

這家企業是如何由一家化工企業轉型為醫藥巨頭的呢？這還要從巴塞爾股份有限公司說起。20世紀初，全球化工業最發達的國家是德國、美國和瑞士。在當時壟斷盛行的年代，德國化工巨頭們為防止美國企業挑戰他們的地位，發起了聯盟反擊即染料工業利益集團，又稱法本公司。為了應對國際化的壓力，1918年，瑞士最大的三家化工企業汽巴、嘉基和山德士組建了巴塞爾股份公司。在巴塞爾股份公司成立之初，因為嘉基的市場地位較薄弱，常常成為合作關系緊張的導火索，尤其是其天然染料生意在合成染料的激烈競爭下已經顯得力不從心。盡管汽巴和山德士一直認為是他們在補貼嘉基，但聯盟關系總體還算穩定。1939年，嘉基研究員保羅·穆勒（Paul Mueller）博士發現了DDT的殺蟲效應，后來被開發成了廣泛應用的農藥。“二戰”期間，嘉基又研發出幾個成功的新藥，如萘甲唑啉（Privine）、辛可卡因（Nupercfine）等，為后期的高速發展奠定了基礎。

美國的醫藥發展和化學是不分家的，由于三家的聯盟，彼此的實力都有突飛猛進的增長。1964年，山德士公司的銷售額首次超過10億瑞郎，主營業務包括染料、藥品和化學品，其中制藥業務開始嶄露頭角。在與汽巴-嘉基合并之前，山德士曾致力于精神病和偏頭痛的藥品開發，代表產品有氯氮平、奧曲肽、麥角胺及其衍生物等。

20世紀60年代末和70年代初，山德士公司進行了一系列重組，并開始實施多元化戰略。在此期間，山德士的銷售額實現高速增長，幾乎翻了一番。1967年，山德士收購伯爾尼旺德有限公司（WanderLimited of Berne）并將其改編成營養品部門，1968年，將染料和化學品部門整合成農化部門，1969年該公司又收購了Durand & Huguenin的染料工廠。

20世紀80年代以后，隨著制藥行業的高速發展，美國很多化工巨頭如輝瑞開始把重心轉向制藥，多元化的制藥公司如阿斯特拉也開始逐漸賣掉邊緣化業務主攻藥品研發。90年代以后，乘著制藥行業高速發展的“東風”，汽巴-嘉基和山德士的制藥業務都得到了很大的發展，藥品漸漸成為他們利潤的最大來源。

1996年底，汽巴-嘉基與山德士完成合并，并以諾華（Novartis）作為新公司的名稱。諾華一詞源自拉丁語“novae artes”，意為“新技術”。合并之后的新公司年銷售額達362億瑞郎，總資產為580億瑞郎，現金和現金等價物為190億瑞郎，是當時全球最大的化工巨頭之一。新公司由山德士原股東持股55%、汽巴-嘉基原股東持股45%，山德士原CEO丹尼爾-魏思樂出任新公司的掌門人。

制藥巨頭形成

合并之后，諾華按照既定的目標——“生命科學引領者”，進行了資源整合，放棄了經營長達百年的化工業務。汽巴-嘉基剝離了除制藥部門和農化部門之外的所有業務，甩出特殊化學品業務組建了汽巴精化，而山德士則剝離特殊化學品業務組建科萊恩，將美國的建筑化學公司Master Builders賣給斯卡維（SKW Trostberg），把德國分公司工業企業聯合股份公司（VIAG）及其北美玉米除草劑業務轉讓給了巴斯夫。

經過一系列業務剝離，諾華的戰略重心縮小到了生物技術和基因技術的研究與應用上。為了實現“生命科學引領者”的夢想，1998年，諾華相繼在美國建立了人類基因研究機構和植物遺傳學實驗室。2000年，諾華剝離出農化部門與阿斯利康的農業部門組成了先正達。至此，以制藥為核心的業務初步形成。

人們對美國制藥行業運營模式一直有一些誤解：制藥企業一定是以一大批醫藥專家為背景的，一定需要大筆的金錢投資。其實，美國很多制藥行業的運行模式更像是一種中介，或者是資本風投家的角色。美國制藥企業的主體工作是尋找高效的醫療配方并制造，通過美國食品和藥物管理局（FDA）的審核并將其迅速推向市場賺取高額利潤。所以，有些人說藥企花大量資金搞研發，其實有些以偏概全。當然，藥品安全性實驗要經過一輪輪試藥，費用相對于快消品和服裝類是有些高昂，但是藥企這樣做的目的也是為了讓藥物早日投入市場。

醫藥行業業內人士分析，藥的研發成本里攤到大藥企的反而是小頭，成本的轉移超乎你的想像。研發環節里院校科研是主力，成本被轉移到了美國公眾服務部門。同時，大頭在金融資本的控制下反而會持幣待購，小廠舉債試藥，一旦失敗會倒閉走人，而一旦成功資本會立刻介入大廠吞并小廠，而在這個過程中大廠沒有任何研發失敗的風險。這些大型藥企的研發風險其實還不如國內的制造業，《華盛頓郵報》指責他們的營銷成本反而比科研都多。

格列衛背后的故事

格列衛的研究發展大致可分為三個階段，而最后一個階段諾華藥業才上場。讓我們先把時鐘拔回到100年前，當時的科學家們對癌癥知之甚少，主流學界也簡單地把癌癥歸因于病毒感染或是環境因素。但一名叫西奧多·勃法瑞（TheodorBoveri）的科學家卻不這么看。在動物實驗中，一些生理學家發現有絲分裂的異常，會讓海膽出現類似于癌癥發作的現象。基于這些觀察，西奧多也提出了多個癌癥和染色體之間關系的假設。盡管勃法瑞缺乏對腫瘤的系統認識，但并不妨礙他成為最早將癌癥與遺傳物質聯系起來的科學家之一。

此后經過了30多年，關于癌癥和染色體變異關系的言論一直都沒有結束，有些著名學者更是在大量分析后斷言，在絕大部分的人類腫瘤細胞中，染色體都是正常的。直到1956年，一名叫彼得·諾維爾（PeterNowell）的年輕人從海軍退役，回到了故鄉費城。在那里，他加入了賓夕法尼亞大學病理系，主攻白血病和淋巴瘤的研究。

“當時我對染色體一竅不通，”彼得在多年后的一次采訪中回答為何要觀察染色體，“我只是覺得不該把它們棄之一旁。”人類歷史的進程，總會在不經意間得到推動，彼得的好奇心很快便帶來了收獲。沒過多久，他與研究生一起發現了一個有趣的現象：在慢性骨髓性白血病（CML）患者的癌細胞中，第22號染色體明顯要更短。整個癌癥研究領域為之震動！為了表彰賓夕法尼亞大學做出的這一重要發現，患者體內異常的22號染色體也被命名為“費城染色體”。

第二個階段就是找到癌癥的致癌機理。1973年，芝加哥大學的珍妮特·羅利（Janet Rowley）教授在彼得的發現基礎上，又前進了一層。她的團隊發現，費城染色體之所以短，是因為發生了染色體的易位——人類的9號染色體與22號染色體發生了一部分交換，讓22號染色體短上那么一截。她敏銳地指出，這個特殊的易位背后一定存在著某種特殊的致癌機理。

1983年，美國國立癌癥研究所（NCI）與Erasmus大學的學者們發現，由于兩條染色體之間發生的交錯易位，9號染色體上的Abl基因恰好與22號染色體上的BCR基因連到一塊，產生了一條BCR-Abl融合基因。這條融合基因編碼了一種奇特的酪氨酸激酶。對于常規酪氨酸激酶而言，它們的活性受到了嚴格控制，不會突然失控；但BCR-Abl蛋白則不同，它不受其他分子的控制，一直處于活躍狀態。這就好像是細胞鎖死了油門，導致不受控的細胞分裂，引起癌癥。

當研究人員們將融合基因導入小鼠的體內后，小鼠果然出現了致命的白血病癥狀。這個發現也最終證實，BCR與Abl兩條基因的融合是此類白血病的根本原因。而這一發現距離彼得在1960年發表的論文已經過去了整整30年。直到這一刻，人類才從未知的領域中探索到了足夠多的新知，準備迎接新藥研發的挑戰。

從實驗室到投入市場

最后一個階段才是格列衛五虎將之一的阿歷克斯·邁特（AlexMatter）登場。他當時是汽巴-嘉基公司的負責人，并堅持德魯克的理論是正確的，但是當時公司內部認為此類研究完全沒有市場。他力排眾議，支持了德魯克的研究，測試需要經過無數次的藥物合成與檢測，研究過程非常的艱苦，經歷了一次又一次的失敗。最困難的是什么？要知道，慢粒白血病人畢竟還是少數，10萬人里面才有一兩個慢白病人，但是他們堅持下來了。這個時候，另外兩位科學家也被他們的事跡感動，齊默曼博士、伊麗莎白·巴格登博士加入了這個當時完全不賺錢的研究隊伍，他們最終合成激酶抑制劑并完成了抑制劑的初篩工作。

美國業內人士也曾披露：格列衛的大部分研究和開發都是由俄勒岡健康與科學大學的布萊恩·德魯克（Bflail Drucker）博士進行的。他的實驗室與一位為諾華公司工作的科學家合作，確定了化合物STl571。他們首先使用該化合物治療小鼠癌癥。德魯克博士監督了第一次臨床試驗和其他早期臨床試驗，他還參與了FDA批準用于治療慢性粒細胞白血病的藥物中引用的每一項臨床試驗。在開發藥物時，他的實驗室的資金來源是：50%來自國家癌癥研究所；30%來自白血病和淋巴瘤協會；10%來自俄勒岡健康與科學大學，諾華僅占10%。

格列衛一代、二代、三代的新型藥品的上市為企業創造了極大的利潤。格列衛的投產也極大的提高了諾華在醫藥領域中的研發競爭力。不知道您對2013年北京衛視和2017年電視廣告中“去痛，快用扶他林”的廣告還有沒有印象？這個治療風濕疼痛的扶他林就是諾華在華覆蓋的九大疾病藥物之一。同時，2009年諾華被《財富》評為“最受尊敬的公司”，并連續三年當選《Ethisphere》雜志“世界最具道德規范公司”。

（責任編輯：曹雪琦）