骨髓細胞學診斷組織胞漿菌病一例及文獻復習

陳斌斌，夏愛丹，葉玲麗，朱淼勇

作者單位： 325000浙江省溫州，溫州市人民醫院

組織胞漿菌病（HP）是一種由莢膜組織胞漿菌引起的以侵犯網狀內皮系統或肺部為主的深部真菌病。本病為非傳染性，有自限性，除了南極洲以外，全世界均有組織胞漿菌病的病例報道，但該病主要在北美洲（美國俄亥俄州、密西西比河流域）和中美洲流行[1]。在我國十分罕見。最近浙江省溫州市人民醫院診治1例以骨髓細胞學診斷的HP，結合文獻報道如下。

1 病例

患者，男性，25歲，家禽市場工作，因“畏寒、消瘦1個月余，發現血細胞減少1周”入院。患者1個月前出現畏寒，1 h后能自行緩解，無寒戰，體溫一直未測，胃納不佳并逐漸出現消瘦，體質量下降約6 kg，有乏力感。1周前患者來本院門診就診，查血常規提示三系（紅細胞、血紅蛋白、血小板）減少，為小細胞低色素性貧血。血清鐵蛋白：1930 ng/ml。后行骨髓穿刺檢查，口頭報告提示可見組織胞漿菌可能。既往體健。入院查體：生命體征平穩，神志清，精神軟，皮膚鞏膜無黃染，心肺聽診陰性，腹軟，肝脾肋下未及，雙下肢無浮腫，NS（－）。輔助檢查：血常規：白細胞2.8×109/L；血紅蛋白：104 g/L；血小板計數：101×109/L；網織紅細胞百分數1.52%。血生化：總膽紅素16.8 mol/L；白蛋白31.8g/L；丙氨酸氨基轉移酶70 U/L。葉酸+維生素B12未見異常。骨髓細胞學檢查報告：該骨髓涂片中多數巨噬細胞內可見大小基本一致的圓形或卵圓形孢子，直徑2～4 m，胞核圓形或橢圓形，胞體中胞核一端深染，占胞體1/3～1/2，著紫紅色，胞質一端淺染，呈較明亮淡藍色，核膜較厚，孢子外圍繞一圈明亮不著色空暈，內外邊界清楚完整，形似莢膜，疑似組織胞漿菌，請結合臨床及其他檢查（圖1）。患者入院后體溫波動于39～40℃，伴乏力。入院后查生化未見明顯異常，體液免疫、淋巴細胞及大便常規未見異常，乙肝兩對半檢查（乙肝三系）、輸血前三項：均陰性；G 試驗：14.97pg/ml；T-SPOT 試驗陰性，三次血培養陰性，一次骨髓培養陰性。胸部CT未見明顯異常；腹部CT：肝、脾腫大；腹膜后淋巴結稍增大。入院第10日復查骨髓細胞學檢查示：涂片見吞噬細胞漿內及背景散在的組織胞漿菌；PSA染色下莢膜組織胞漿菌孢子輪廓清楚完整，僅莢膜著色，邊界較深，莢膜著紅色且清楚連續，胞內容物不著色（圖2）。骨髓活檢病理報告：凝血塊及少量骨髓組織，可見少量組織胞漿菌（圖3）。結合以上病史及檢查結果，診斷HP基本明確。入院第10天開始予伊曲康唑針0.25 g靜脈滴注q 12 h抗真菌治療，3d后予伊曲康唑針減量為0.25 g靜脈滴注 qd。治療后體溫有逐漸下降趨勢，治療第10天開始體溫降至正常。此時復查骨髓提示骨髓細胞內組織胞漿菌前明顯減少，僅見1個組織胞漿菌（圖4）。入院第23天出院，出院后予“伊曲康唑膠囊200 mgbid”口服抗真菌治療。2個月后復查血常規提示血三系、血清鐵蛋白及凝血功能等檢查均已恢復正常。腹部B超提示脾臟較前縮小。骨髓涂片提示：該骨髓涂片未找到組織胞漿菌。繼續上訴“伊曲康唑膠囊200 mg bid”維持治療。7個月后復查骨髓涂片提示：吞噬細胞內、外未見典型的組織胞漿菌，外周血未找到典型的組織胞漿菌。繼續服用伊曲康唑膠囊至總治療療程滿1年停藥。后續隨訪病情穩定。

2 討論

HP是由莢膜組織胞漿菌所致的深部真菌感染，它分布于全世界，但呈地區性流行，以美洲最為多見。病原菌廣泛存在于流行地區土壤中（＜20cm），尤其禽類糞便中含量高，人為活動造成表層土壤中的孢子形成氣溶膠，繼而被吸入體內引起感染，遂進入洞穴、打掃雞舍、拆除舊建筑等活動最易受到感染[1]。HP分為肺型和播散型，臨床表現多樣，缺乏特異性，易漏診誤診。細胞形態學可作為診斷HP快速而可靠的方法。但對于深部真菌病，HP與利什曼病、馬尼爾菲青霉菌病的臨床表現及病原體形態極易混淆，且均可機會性感染，需仔細從形態學上加以鑒別[2]。本例患者有禽類接觸史，起病時發熱、血三系下降、凝血功能異常、脾腫大，肺部CT未見明顯異常，骨髓細胞形態學檢查均符合組織胞漿菌形態表現，故診斷播散性HP明確。

根據美國傳染病學會2007年修訂版HP臨床治療指南推薦[3]：進行性播散性HP的推薦治療方案，對中度至重度疾病，建議使用兩性霉素B脂質體3.0 mg·kg－1·d－1，連續給藥1～2周，然后改為伊曲康唑200mg，每天3次，共給藥3d，之后再改為200 mg，每天2次，至少持續12個月。對于輕度至中度疾病，建議使用伊曲康唑200 mg，每天3次，連續給藥3 d，然后改為每天2次，至少持續12個月。伊曲康唑可作為輕度和中度HP患者的首選口服用藥，也可行劑量遞減療法用藥在患者對兩性霉素B產生初始應答后使用[4]。部分輕癥或慢性播散性感染患者可僅給予伊曲康唑200mg，2次/d口服治療[1]。同時我國報道的組織胞漿菌患者多用氟康唑和伊曲康唑治療，但統計發現氟康唑的療效差于伊曲康唑，且用氟康唑治療的患者復發率也高于用伊曲康唑治療者[5]。筆者予伊曲康唑藥物治療，未予兩性霉素B脂質體及氟康唑等治療，治療后患者體溫下降，血三系逐漸恢復，凝血功能恢復，脾臟縮小，骨髓涂片見組織胞漿菌逐漸減少至消失，考慮治療有效。總伊曲康唑藥物治療療程1年。

圖 1 骨髓涂片（瑞-姬染色，×1000）

圖 2 骨髓涂片[瑞-姬染色，×1000（左），PSA 染色，×1000（右）]

圖3 骨髓活檢（HE染色，×400）

圖4 骨髓涂片（瑞-姬染色，×1000）

綜上所述，若患者有禽類或動物排泄物等接觸史，無論是否合并有免疫缺陷疾病，當出現發熱、肝脾腫大、血三系下降、凝血功能異常，甚至肺部出現單發或多發結節等情況時，應該警惕HP的可能，盡快完善骨髓穿刺細胞學檢查或骨髓組織活檢、肺穿刺活檢、痰真菌培養、血培養及骨髓培養等相關檢查，減少該病的漏診及誤診率，爭取盡早準確診斷及規范治療。