慢性重度汞中毒致內(nèi)分泌等系統(tǒng)損傷1例報(bào)告

劉 洋，郭 豐，秦貴軍，徐 娜*

1.南陽市中心醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合糖尿病科，南陽 473009 2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，鄭州 450002

1 病例資料

患者，女性，24歲，因手足震顫、體質(zhì)量下降5個(gè)月，加重1個(gè)月于2015年7月收入鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院。患者入院前5個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量由52 kg下降至35 kg，伴焦慮、煩躁、乏力，伴便秘(大便6～7 d/次)、干嘔、食欲減退，伴口腔潰瘍、牙齒松動(dòng)、記憶力減退，伴毛發(fā)生長旺盛、月經(jīng)紊亂。既往多次于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查骨密度示：骨量減少，診斷為“營養(yǎng)不良，骨量減少”，予補(bǔ)充鈣劑等對癥支持治療，效差。入院前1個(gè)月內(nèi)手足震顫加重，漸出現(xiàn)怕熱、多汗、全身疼痛，由雙下肢疼痛發(fā)展為全身疼痛，腰骶部顯著，伴手足酸脹、灼痛、瘙癢、心悸、胸悶。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血鉀為2.89 mmol/L(參考值3.6～5.0 mmol/L)，促腎上腺皮質(zhì)激素節(jié)律異常，診斷為“腎上腺皮質(zhì)功能減退？重度營養(yǎng)不良，銀屑病”，予補(bǔ)充鈣劑、營養(yǎng)支持等對癥治療，效差。患病以來神志清、精神一般，食欲、睡眠差。既往病史：10年前出現(xiàn)全身散在紅色皮疹，米粒樣大小，略突出于皮膚表面，伴瘙癢，漸融合成片狀，并出現(xiàn)鱗屑，診斷為“銀屑病”，不規(guī)律口服及外用激素類藥物(具體不詳)治療，療效欠佳。1年前當(dāng)?shù)卦\所予藥粉間斷熏吸治療，全身皮疹、瘙癢癥狀緩解。余無特殊。月經(jīng)生育史：患者16歲月經(jīng)初潮，既往月經(jīng)周期規(guī)律，末次月經(jīng)時(shí)間2015年5月1日。近5個(gè)月月經(jīng)規(guī)律。孕2產(chǎn)2，足月順產(chǎn)1子1女，無產(chǎn)后大出血史。

入院查體：體溫36.4℃，脈搏110次/min，呼吸20次/min，血壓 140/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高162.0 cm，體質(zhì)量35.0 kg，體質(zhì)指數(shù)(BMI)13.35 kg/m2，發(fā)育正常，重度營養(yǎng)不良，體型消瘦，神志清醒，貧血貌，表情痛苦，查體合作。全身散發(fā)紅色皮疹，直徑約2 mm，略突出于皮膚表面，伴瘙癢，毛發(fā)生長旺盛，心肺聽診未聞及明顯異常，舟狀腹，腰4、5椎體及骶骨均有壓痛、叩擊痛陽性，四肢不自主震顫，上肢活動(dòng)自如，下肢活動(dòng)受限，雙下肢肌力Ⅲ級。骨密度檢測：髖關(guān)節(jié)及腰椎部骨量減少。經(jīng)頭顱磁共振成像(MRI)平掃+增強(qiáng)檢查，考慮中毒性或代謝性疾病(圖1)。入院后給予營養(yǎng)支持、補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣、助眠、降壓、穩(wěn)定心率等治療，入院第3天患者出現(xiàn)1次全身抽搐，神志不清，呼之不應(yīng)，口吐涎沫，牙關(guān)緊閉，小便失禁，予吸氧、苯巴比妥鈉針0.10 g肌內(nèi)注射后抽搐停止，神志恢復(fù)清醒。尿汞檢測示：尿汞高(表1)，診斷為“汞中毒”，應(yīng)用“二巰丙磺酸鈉0.125 g”，每日1次肌肉注射，連用3 d，間隔4 d為1個(gè)療程，每1個(gè)療程結(jié)束復(fù)查尿汞(表3)，并應(yīng)用“丙戊酸鎂緩釋片、加巴噴丁膠囊、多維元素片、碳酸鈣D3片、醋酸氫化可的松片、苯磺酸氨氯地平片、琥珀酸美托洛爾緩釋片”對癥治療。患者手足震顫、關(guān)節(jié)疼痛、體質(zhì)量下降、心悸、怕熱、多汗等癥狀消失后，肌力恢復(fù)正常，可正常行走，月經(jīng)恢復(fù)正常，未遺留明顯后遺癥，復(fù)查多項(xiàng)指標(biāo)較治療前恢復(fù)(表2-3)。

圖1 頭顱MRI

A：T1加權(quán)像；B：T2加權(quán)像；C：T2加權(quán)像液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列；D：磁共振灌注彌散成像.雙側(cè)大腦半球可見片狀稍長T1長T2信號，雙側(cè)腦室體旁及基底節(jié)區(qū)可見斑片狀長T2信號，雙側(cè)額顳頂枕葉部分腦回彌散輕度受限呈條索狀高信號

表1 患者治療前后尿汞變化

尿汞正常參考值≤0.001 mg/L

表2 患者驅(qū)汞治療前后部分主要指標(biāo)變化的比較

RBC：紅細(xì)胞；K：鉀；Na：鈉；GGT：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；CK：肌酸激酶；BNP：心房腦鈉肽；FT3：血清游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：血清游離甲狀腺素；TSH：促甲狀腺激素；FSH：卵泡刺激素；LH：黃體生成素；E2：雌二醇；PRL：催乳素；P：孕酮

表3 患者驅(qū)汞治療前后胰島素及腎上腺軸指標(biāo)變化比較

ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素；COR：皮質(zhì)醇；24 h UFC：24 h尿游離皮質(zhì)醇；INS：胰島素

2 討 論

汞中毒的主要途徑包括職業(yè)性汞中毒和非職業(yè)性汞中毒。無職業(yè)接觸史的患者，主要因接觸含汞的食物、美白化妝品、中藥，經(jīng)由呼吸道、消化道、皮膚吸收引起中毒[1]，常起病隱匿，臨床表現(xiàn)不特異，難以明確診斷。汞進(jìn)入體內(nèi)后被轉(zhuǎn)化為二價(jià)汞離子，與體內(nèi)巰基結(jié)合，造成含巰基的酶及受體活性改變，從而引起神經(jīng)、內(nèi)分泌、消化、泌尿、呼吸、循環(huán)等多系統(tǒng)損傷[2]；其程度與汞進(jìn)入體內(nèi)的形態(tài)、途徑、接觸劑量和接觸時(shí)間有關(guān)[3]。本例患者無職業(yè)暴露史，出現(xiàn)內(nèi)分泌、神經(jīng)、消化等多系統(tǒng)癥狀，曾輾轉(zhuǎn)于多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)均未明確診斷，對癥支持治療效差；詳詢病史后得知患者發(fā)病前有熏吸不明成分中藥偏方治療銀屑病病史，有研究[4]報(bào)道許多治療銀屑病偏方中含有汞制劑，行尿汞檢測提示汞中毒。

本例患者患有多內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病癥候群，易與內(nèi)分泌疾病相混淆，這可能是患者被長期誤診的主要原因。該患者有手足震顫、體質(zhì)量下降、怕熱、多汗等癥狀，且游離甲狀腺激素(FT4)高，易與甲狀腺功能亢進(jìn)，尤其是毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病, Graves disease, GD)相混淆。然而患者促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺超聲、甲狀腺相關(guān)抗體均未見異常，驅(qū)汞治療后患者甲亢體征消失，F(xiàn)T4恢復(fù)正常，且既往研究[5]發(fā)現(xiàn)汞可占用碘結(jié)合位點(diǎn)，抑制或改變激素的作用，導(dǎo)致機(jī)體體溫控制改變、甲狀腺炎癥等，考慮該患者甲狀腺相關(guān)病變與汞導(dǎo)致甲狀腺炎癥有關(guān)。此外，有文獻(xiàn)[6]報(bào)道示汞可能會(huì)破壞機(jī)體的垂體、腎上腺、胰腺及睪丸細(xì)胞，降低激素受體結(jié)合、抑制一個(gè)或多個(gè)關(guān)鍵的酶或影響激素合成的步驟損害內(nèi)分泌功能[7]，其中最易受影響的是胰島素、雌激素、睪酮和腎上腺素[2]。本例患者有毛發(fā)生長旺盛、月經(jīng)失調(diào)甚至停經(jīng)癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查示雌二醇(E2)偏低，催乳素(PRL)、空腹胰島素(INS)高，疑似多囊卵巢綜合征，子宮及雙附件超聲未見異常，驅(qū)汞治療后癥狀緩解，性激素水平恢復(fù)正常，可排除多囊卵巢綜合征。文獻(xiàn)[8]報(bào)道汞對女性生殖系統(tǒng)有毒性作用，誘導(dǎo)胰島細(xì)胞凋亡和功能障礙[6]，患者E2低、INS高，考慮為汞中毒所致。患者低鉀、血壓高、骨質(zhì)疏松，易與醛固酮增多癥相混淆，患者促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)低，皮質(zhì)醇(COR)高，24 h尿游離皮質(zhì)醇(24 h UFC)偏高，醛固酮、兒茶酚胺未見異常，與原醛癥臨床表現(xiàn)不符。據(jù)報(bào)道[5]汞可誘導(dǎo)腎上腺皮質(zhì)增生，并最終使腎上腺向萎縮的方向發(fā)展，患者腎上腺軸功能異常可能為汞中毒直接導(dǎo)致，也可能與治療銀屑病期間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。患者內(nèi)分泌癥狀復(fù)雜多樣，極易誤診，要求臨床醫(yī)師有極強(qiáng)的專業(yè)知識儲(chǔ)備，對患者病情進(jìn)行全面評估，才能做出正確的診斷。

神經(jīng)系統(tǒng)是汞中毒患者最常受累的部位。汞對神經(jīng)系統(tǒng)的最大影響是干擾能量合成從而導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和凋亡，這一過程可能與細(xì)胞色素P450酶的阻斷，使組織氧化損傷增加有關(guān)[2]。本例患者神經(jīng)系統(tǒng)受累較重，有手足震顫、皮膚感覺異常、肢體疼痛、失眠、記憶力減退、焦慮、癲疒間發(fā)作等癥狀，頭顱MRI示中毒性或代謝性疾病，患者有中毒性腦病即可診斷重度汞中毒[9]。心臟的汞蓄積可導(dǎo)致心肌病[2]，汞可增加支氣管炎和肺纖維化的患病率，在肝臟蓄積破壞肝細(xì)胞，能抑制胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和胃蛋白酶的產(chǎn)生[10]，導(dǎo)致腹痛、消化不良。本例患者心悸、胸悶、食欲減退癥狀，肌酸激酶(CK)、心房腦鈉肽(BNP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)稍高、雙肺紋理增粗均可能為汞中毒所致。

汞中毒的治療主要是驅(qū)汞。驅(qū)汞治療的藥物有二巰基類化合物，如二巰基丙磺酸鈉(DMPS)、二巰丁二鈉等和D-青霉胺等，其中，DMPS是驅(qū)汞的首選藥物，其巰基可與汞離子結(jié)合成巰-汞復(fù)合物隨尿排出，使組織中被汞離子抑制的酶復(fù)能，排汞效果最好[11]。常規(guī)驅(qū)汞治療方案為：DMPS 0.125 g或0.25 g，每日1～3次肌肉注射，連續(xù)使用3 d，間隔4 d為1個(gè)療程。一般治療3～8個(gè)療程[3]。本例患者驅(qū)汞治療后手足震顫、月經(jīng)紊亂等癥狀逐漸改善，未遺留明顯后遺癥狀。由此可見，汞中毒致內(nèi)分泌等系統(tǒng)病變通過早期診斷、治療，是可以改善甚至完全恢復(fù)的；但汞中毒是否會(huì)致機(jī)體永久性病變，暫無文獻(xiàn)報(bào)道，需對患者進(jìn)一步隨訪。

總之，汞中毒患者常缺乏明確的汞接觸史，多為慢性隱匿接觸，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，難以早期診斷、治療。因此，對內(nèi)分泌、神經(jīng)、消化、呼吸等多系統(tǒng)受累，診斷不明確，對癥治療效差的患者，應(yīng)詳細(xì)詢問有無含汞制劑接觸史，對于疑似患者，特別是有銀屑病應(yīng)用不明成分藥物者，需行血、尿汞檢測，異常者應(yīng)盡早脫離接觸含汞制劑，行驅(qū)汞治療。