4a-甲基-4aH-吡啶并[1,2-a]喹啉-1,2,3,4-四甲酸甲酯的合成

徐雪梅

(安徽理工大學 化學工程學院，安徽 淮南 232001)

雜環化合物在醫藥、農藥以及材料科學等領域有著重要應用，它們的合成引起了廣泛關注[1-2]。而含氮雜環化合物廣泛存在于藥物以及天然產物中，有著較強的生理活性,與其他雜環化合物相比氮雜環化合物在水中溶解性較大且能成鹽，這有利于口服藥物吸收和促進生物利用度[3]。含氮雜環喹啉類化合物也是眾多天然產物和藥物分子中的重要結構片段，顯示出重要的生理活性，其中喹啉環中的氮原子被兩個環所共用[4,5]。本文以2-甲基喹啉和丁炔二酸二甲酯為原料，探討在不同的反應體系中，經環化反應合成得到4a-甲基-4aH-吡啶并[1,2-a]喹啉-1,2,3,4-四甲酸甲酯(3)(圖1)，利用1H NMR、13C NMR和MS確證目標產物的結構并推測其合成機理。

1 實驗部分

1.1 材料與儀器

2-甲基喹啉和丁炔二酸二甲酯、反應溶劑、柱層析使用200～300目硅膠均為分析純。X-4型顯微熔點儀(溫度計未經校正)；Avance 400型核磁共振波譜儀( TMS為內標，CDCl3為溶劑)；Esquire 6000型質譜儀。

1.2 實驗方法

目標化合物4a-甲基-4aH-吡啶并[1,2-a]喹啉-1,2,3,4-四甲酸甲酯(3)的合成：

將1.0 mmol 2-甲基喹啉，2.0 mmol 丁炔二酸二甲酯置于5 mL二甲亞砜溶液中，室溫攪拌24小時，TLC 顯示原料消失。加入15 mL 乙酸乙酯溶解，飽和食鹽水( 10 mL × 3) 洗滌，無水硫酸鎂干燥，脫溶劑，乙酸乙酯/石油醚( 1:2) 快速柱層析，得到0.31g黃色固體化合物3, 收率72%，熔點167～169 ℃(文獻值：169 ℃[6])。

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 1.51 (s, 3H, 4a-CH3), 3.67 (s, 3H, -OOCH3), 3.73 (s, 3H, -OOCH3), 3.80 (s, 3H, -OOCH3), 3.87 (s, 3H, -OOCH3), 6.48 (d, 1H, J=8,0 Hz, Ar-5H), 6.52 (d, 1H, J = 8,0 Hz, Ar-6H), 7.11-7.19 (m, 4H, Ar-H);13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 167.3, 164.8, 164.2, 163.6, 146.5, 136.7, 132.7, 132.1, 127.9, 126.7, 126.6, 126.1, 122.5, 121.7, 121.4, 103.3, 59.9, 52.8, 52.5, 52.2, 52.1, 24.8; MS (ESI) m/z 428.1 [M+H]+, 450.1 [M+Na]+, 466.1 [M+K]+.

2 結果與討論

2.1 反應條件優化

實驗中主要探討了各種反應溶劑對該反應的影響，同時對反應溫度和反應時間也進行了初步探討。結果如表1所示。

表1 不同反應條件對目標產物收率的影響

由表1可知，該反應以甲苯為反應溶劑時，室溫下反應36小時僅有10%的收率。當加熱到100℃時反應10小時也只有22%的收率，且反應體系雜點變多。當以水和甲醇作為反應溶劑時，反應體系雜亂。以乙腈為反應溶劑，收率可以提高至35%，以四氫呋喃為反應溶劑時產物收率進一步提高至40%。而當用含鹵素溶劑，如二氯甲烷和三氯甲烷為反應溶劑、反應時間延長至36小時，產物收率也僅有26%和37%。選用二甲亞砜為反應溶劑時，該反應收率可達到72%。而文獻[6]報道在乙醚溶劑中反應48小時，該產物僅是一種副產物，收率不到2%。室溫下反應時間延長至36小時，產物收率稍有降低。若將反應溫度提高至80℃，產物收率卻降低至56%。綜上，溶劑的選擇是該反應產物收率提高與否的主要影響因素。該反應以二甲亞砜為反應溶劑、室溫反應24小時時具有較好的產物收率。

2.2 目標化合物譜圖解析

目標化合物3的結構得到了1H NMR(圖 1)和13C NMR(圖 2)證實，如圖1所示，在化學位移1.51ppm處的吸收單峰為環上4a處相連甲基氫的信號峰。3.67-3.87ppm處出現的四個單峰則為環上1，2，3，4位處相連的羰基甲酯中甲基氫的吸收峰。環上5、6位處相連的兩個氫原子存在耦合裂分，分別在6.57和6.87ppm處出現了兩組吸收雙峰。在7.11-7.19ppm處出現一組多重峰，為環上7-10位氫的吸收峰。碳譜中(圖 2)，在化學位移24.7ppm處的吸收峰為環上4a處相連甲基碳的信號峰。52.1-52.8ppm處出現的四個吸收峰則為環上1，2，3，4位處相連的羰基甲酯中甲基碳的信號峰。4a碳原子的吸收峰則出現在59.9ppm處。103.3-146.5ppm區間出現的吸收峰則是三環骨架上碳原子的信號峰。163.6-167.3ppm區間出現的吸收峰則是環上1，2，3，4位處相連的羰基甲酯中羰基碳的信號峰。

圖1 目標化合物的氫譜

圖2 目標化合物的碳譜

2.3 反應機理推測

基于相關文獻[6-8]的基礎上，我們推測由于2-甲基喹啉結構中氮原子具有孤電子對，丁炔二酸二甲酯含有不飽和的三鍵，因此，容易發生加成反應得到一個兩性離子中間體A，兩性離子中間體A進一步與另一分子的丁炔二酸二甲酯加成得到中間體B，B進一步環化，構建得到一個穩定的含氮六元吡啶環。推測機理如圖3所示。

圖3 機理推測

3 結論

2-甲基喹啉和丁炔二酸二甲酯環化反應的最佳條件為：以二甲亞砜為反應溶劑，物料配比n(2-甲基喹啉):n(丁炔二酸二甲酯)為1:2，室溫反應24小時，產物收率可達72%。目標化合物的結構得到1H NMR、13C NMR和MS證實。