阿爾茨海默病患者腦功能網絡小世界屬性改變及其與認知功能的相關性

陳淑娟，李曉舒，李小虎，王海寶，朱佳佳，田仰華，周珊珊，吳興啟，余永強*

(1.安徽醫科大學第一附屬醫院放射科，2.神經內科，安徽 合肥 230022)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一種以記憶和其他認知功能損害為特征的中樞神經系統退行性疾病，同時也是老年癡呆最常見的病因。據統計，60%～80%的癡呆癥由AD導致，而癡呆已經成為65歲以上人群的第5大死亡原因[1]。研究[2]表明AD患者認知功能損害與在解剖上不相鄰腦區之間的結構和功能紊亂有關，故認為AD是一種失連接綜合征。小世界網絡是用于描述復雜腦網絡的一個優化模型，有助于分析不同腦區之間功能的分離與整合過程[3-4]。本研究采用圖論的分析方法，觀察AD患者腦功能網絡小世界屬性的改變，并進一步分析小世界網絡屬性與認知功能之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年9月—2018年4月于我院就診的42例AD患者，男20例，女22例，年齡50～89歲，平均(67.0±10.5)歲，受教育年限0～16年，平均(7.45±5.30)年。納入標準：①符合美國國立神經病、語言交流障礙和卒中研究所-老年性癡呆及相關疾病學會(National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association， NINCDS/ADRDA)發布的AD診斷標準；②隱匿起病，逐漸進展，持續時間≥6個月；③經AD特異的認知量表評估，存在總體認知功能和/或情景記憶損害的客觀證據；④認知功能損害導致日常生活能力(activity of daily living， ADL)受損；⑤簡易智能精神狀態量表(mini-mental state examination， MMSE)評分<24分，臨床癡呆分級量表(clinical dementia rating， CDR)評分>0.5分。排除標準：①急性起病，病程<6個月；②早期出現嚴重的步態障礙、癲癇、嚴重的行為異常、幻覺、認知波動、其他椎體外系表現、局灶神經系統體征；③影像學發現其他導致非退行性認知障礙的責任病灶或改變；④存在其他可能導致認知障礙的繼發因素，包括但不限于腦血管病、感染、代謝、內分泌及精神/情緒因素等。

于醫院周圍社區招募31名與AD組年齡、性別匹配的正常志愿者為對照組，男13名，女18名，年齡55～84歲，平均(67.2±6.9)歲，受教育年限6～16年，平均(11.90±3.73)年。納入標準：基本及工具性ADL正常，客觀神經心理測驗評分在正常范圍。所有受試者均為右利手。本研究經安徽醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準，受試者或其監護人均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE Discovery 750w 3.0T超導型全身MR掃描儀，24通道頭線圈。囑受試者仰臥，以海綿墊固定頭部，掃描獲得常規T1WI、T2WI、FLAIR圖像，以除外腦器質性疾病。靜息態BOLD MR掃描時，囑受試者閉眼、盡量保持清醒，采用單次激發梯度回波平面成像序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，翻轉角90°，矩陣64×64，FOV 22 cm×22 cm，層厚3 mm，層間距1 mm，層數35層，共掃描185個時間點，采集時間6 min 10 s。三維高分辨T1結構像掃描采用全腦容積采集(the brain volume sequence， BRAVO)序列，TE 3.2 ms，TR 8.5 ms，TI 450 ms，FOV 25.6 cm×25.6 cm，矩陣256×256，層厚1 mm，無層間隔，掃描時間4 min 56 s。

1.3 fMRI數據處理

1.3.1 數據預處理 采用DPARSF 3.2軟件，剔除前10個時間點的圖像，進行時間校正、頭動校正，剔除頭動較大者(平移>3 mm或旋轉>3°)。以多元線性回歸分析方法去除協變量(6項頭動參數及其一階時間導數、腦白質、腦脊液)的影響，計算幀位移量(frame displacement， FD)，去除FD>0.5的圖像。選用0.01～0.08 Hz頻率進行濾波，重采樣為3 mm×3 mm×3 mm大小的體素，以DARTEL算法將圖像標準化至蒙特利爾神經研究所(Montreal neurological institute， MNI)標準空間。

1.3.2 腦功能網絡構建及小世界網絡分析 采用最新的基于功能連接的腦圖譜[5]構建網絡，以GRETNA軟件對246個腦區進行全腦網絡分析。稀疏度閾值范圍為0.05～0.34，步長0.01，以保障網絡同時具有小世界屬性和稀疏特性。在每個稀疏度閾值下，計算功能網絡的小世界屬性。小世界屬性參數包括聚類系數(Cp，反映網絡的局部效率)、最短路徑長度(Lp，反映網絡的全局效率)、標準化的聚類系數(γ，γ=Cp/Crandom，Crandom為隨機網絡的聚類系數)、標準化的最短路徑長度(λ，λ=Lp/Lrandom，Lrandom為隨機網絡的最短路徑長度)及小世界性σ(σ=γ/λ)。計算每個網絡指標的曲線下面積，使得每項網絡指標不受單一閾值選擇的影響。

1.4 認知能力評估 對所有受試者進行常規神經心理學評估，包括MMSE、蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment， MoCA)、聽覺詞語學習測驗(auditory verbal learning test， AVLT)、數字廣度測試(digit span test， DS)和畫鐘試驗(clock drawing test， CDT)。

1.5 統計學分析 采用SPSS 17.0統計分析軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，不符合正態分布者以中位數(上下四分位數)表示。采用兩獨立樣本t檢驗(符合正態分布)或Wilcoxon秩和檢驗(不符合正態分布或為等級資料)比較AD組與對照組間年齡、受教育年限、各項神經心理學測評結果及小世界網絡屬性值，2組間性別構成的比較采用χ2檢驗。由于AD組受教育年限低于NC組，故采用偏相關分析評估AD患者小世界網絡屬性值與行為學評分的相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

AD組與對照組間性別(χ2=0.233，P=0.630)、年齡(t=-0.067，P=0.947)差異均無統計學意義，AD組受教育年限低于對照組(t=-3.998，P<0.001)。AD組MMSE、MoCA、AVLT(即時、延遲、再認)、DS(順序、逆序)及CDT評分均低于對照組，差異均有統計學意義(P均<0.001)，見表1。

2.1 AD患者腦網絡小世界屬性分析 在不同稀疏度下，AD組及對照組σ均>1，表示AD患者及正常受試者腦功能網絡均具有小世界屬性，見圖1。AD組Lp、λ大于對照組，差異有統計學意義(P均<0.05)，AD組與對照組間Cp、γ差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表2。

表2 AD組與對照組腦功能網絡小世界屬性參數比較(±s)

表2 AD組與對照組腦功能網絡小世界屬性參數比較(±s)

組別LpλCpγAD組1.01±0.090.34±0.010.09±0.020.54±0.11對照組0.96±0.070.33±0.010.10±0.010.52±0.11t值2.4382.184-1.9080.687P值0.0170.0320.0600.494

圖1 不同稀疏度下AD組與對照組σ值分布圖

2.2 AD患者腦網絡小世界屬性與認知評分的相關性分析 AD患者腦網絡小世界屬性參數Cp與AVLT(即時)、AVLT(延遲)評分呈正相關(r=0.646，P<0.001；r=0.438，P=0.008)，Lp與AVLT(即時)評分呈負相關(r=-0.381，P=0.035)，其他均無明顯相關性(P均>0.05)。

3 討論

近年來，多種腦成像技術研究[6-7]結果顯示，人腦的結構網絡及功能網絡均具有小世界屬性。相對于規則網絡及隨機網絡，小世界網絡具有較高的Cp及較短的平均路徑長度，能夠在低成本、低消耗的條件下實現高效的信息傳遞與處理[7]。研究[8-10]表明，大腦小世界網絡拓撲結構在疾病發展過程中可發生變化，這些變化可能反映疾病發展過程中的病理生理變化。本研究結果顯示，AD患者腦功能網絡小世界拓撲結構發生了改變，Lp顯著高于對照組。Lp度量網絡的全局信息傳輸能力，Lp越短，表示網絡節點之間傳遞信息的速度越快。Cp度量網絡的局部信息整合能力，反映局部效率。一般認為信息的傳遞及整合是認知加工的基礎。AD患者Lp延長，提示遠距離腦區間信息的傳遞及整合能力下降，可能與AD患者認知功能下降有關；同時也支持AD是一種失連接綜合征的認識，而AD患者Cp無明顯改變，提示AD患者局部信息處理能力尚未受到影響。本研究結果與Sanz-Arigita等[9]的研究結果一致，與Kabbara等[3,10]的結果不同，后者報道AD患者Cp和Lp均高于正常人。多數研究[9-11]結果均證明AD患者小世界網絡屬性發生改變，Lp延長，傾向于形成規則網絡，而關于Cp的結果則不完全一致，可能與不同研究中納入樣本量、網絡大小以及閾值的選擇不同有關。

表1 AD組與對照組間神經心理學量表評分比較(分)

人腦小世界網絡支持有效的信息分離及整合過程，對于人類大腦功能至關重要，因此，小世界網絡的相關指標可能與個體的認知表現相關聯。研究[12]表明，青春期前兒童的非語言智力與結構網絡的全球效率(即Lp)呈正相關；在不同認知任務中，大腦可以靈活地運用功能連接模式，以滿足認知需求，以工作記憶任務為例，隨著認知負荷增加，大腦網絡模塊間的整合功能增加[13-15]。本研究相關性分析結果顯示，Cp與AVLT(即時)、AVLT(延遲)評分呈正相關，Lp與AVLT(即時)評分呈負相關；但二者與DS、CDT結果均無明顯相關性。AVLT主要反映情景記憶能力，DS主要反映工作記憶能力，多與額葉功能有關；CDT主要與視空間能力有關，與枕葉功能關系密切。AD患者早期主要表現為情景記憶損害，小世界屬性參數Cp、Lp值與AVLT(即時、延遲)具有顯著相關性，因此推測AD患者腦功能網絡局部效率及全局效率的改變可能與情景記憶有關，是AD患者情景記憶損傷的潛在神經機制。

本研究的不足：①樣本量較小，且組間受教育年限有差異，造成受教育年限納入偏倚的可能原因為教育年限是AD的獨立保護因素[16]，高學歷人群AD發病率相對較低，后續將進一步擴大樣本量，盡可能縮小組間受教育年限差異；②輕度認知障礙(mild cognitive impairment， MCI)被認為是AD的臨床前期階段，但本研究未納入MCI患者，未能連續反映AD疾病進展過程中腦功能網絡小世界屬性改變的情況，后期將會繼續納入MCI患者，使結果更加連續、完整。

綜上所述，本研究結果發現AD患者腦功能網絡小世界屬性發生改變，主要表現為Lp延長，同時發現Cp、Lp與神經心理學量表結果具有相關性，推測小世界屬性改變可能是AD患者情景記憶損傷的潛在神經機制。